Анемии

Анемия — состояние, характеризующееся уменьшением (по срав­нению с нормой) количества эритроцитов или гемоглобина, или того и другого в единице объема крови. Нормальными показателями эритроци­тов считаются (4,8±0,6)х10¹²/л у женщин и (5,5±0,9)х10¹²/л у мужчин.

При оценке основных гематологических показателей больных ане­миями, помимо количества гемоглобина и числа эритроцитов, необходи­мо принимать во внимание качественные изменения в самих эритроци­тах: средний диаметр (СДЭ) и наличие регенеративных элементов красной крови — ретикулоцитов. Если большинство эритроцитов у больного ане­мией имеет СДЭ 7—8 мкм, такая анемия классифицируется как нормо­цитарная. Для микроцитарных анемий характерно преобладание в крови эритроцитов с СДЭ меньше 6—7 мкм, для макроцитарных анемий — СДЭ, превышающий 9—11 мкм, для мегалоцитарных анемий — СДЭ 12—13 мкм и выше.

Математическим отражением размеров всей популяции эритроци­тов в крови (с учетом различного их диаметра) служит кривая Прайса- Джонса, показывающая частоту встречаемости эритроцитов различного диаметра у конкретного человека.

Кроме того, важной качественной характеристикой системы эрит­роцитов является цветовой показатель, свидетельствующий о степени насыщения эритроцитов гемоглобином. В норме его величина равна 0,86—1,1. Анемии при нормальном цветовом показателе называются нор­мохромными, при сниженном — гипохромными, при цветовом показате­ле более 1,1— гиперхромными.

Для большинства анемии характерным признаком является наруше­ние формы эритроцитов.

Важным диагностическим критерием, отражающим состояние кост­номозгового кровообразования, является подсчет ретикулоцитов пери- 460

ферической крови (в норме — 2—12 °/₀₀). По содержанию ретикулоцитов в периферической крови анемии классифицируют следующим образом:

• регенераторные — количество ретикулоцитов умеренно повышено;

• гиперрегенераторные — содержание ретикулоцитов значительно выше нормы;

• гипо-и арегенераторные — отсутствие повышения или снижение ре­тикулоцитов вплоть до полного исчезновения их из крови.

Причины анемий крайне разнообразны. Анемии могут сопровождать

ряд заболеваний (инфекции, интоксикации, злокачественные новообра­зования, болезни желудочно-кишечного тракта), осложнять острые и хро­нические кровопотери, развиваться при действии некоторых лекарств и химических соединений.

Классификация анемий основана на патогенетическом принципе. По механизму развития выделяют следующие формы анемий:

• гипоэритропоэтические (вследствие нарушения выработки эритро­цитов в костном мозге);

• гемолитические (вследствие избыточного разрушения);

• дилюционные (вследствие разведения);

• смешанные (вследствие сочетания вышеуказанных механизмов).

Гипоэритропоэтические анемии в свою очередь подразделяются на следующие формы:

• гипопластические (апластические), при которых выработка эритро­цитов нарушается из-за снижения потенции эритропоэтического ростка (уменьшение эритропоэтина, гибель родоначальных клеток);

• дефицитные, при которых выработка (а часто и строение) эритро­цитов нарушается из-за недостатка факторов, необходимых для их формирования (железо, витамин В₁₂, фолиевая кислота, медь и др.). Гипопластические анемии — группа анемий, основой которыхяв-

ляется резкое угнетение кроветворения. Этиология более чем 75 % типо- апластических) анемий неизвестна.

Гипоплазия эритроидного ростка проявляется в виде недостаточ­ного количества клеток костного мозга — предшественников эритропоэ­за. Это наблюдается при одновременном угнетении нескольких ростков кроветворения — лейкоцитарного и тромбоцитарного или же при несос­тоятельности только эритроидного ростка — чистая красноклеточная ап­лазия костного мозга. Недостаток эритропоэза может быть также при уменьшении плацдарма кроветворения вследствие вытеснения костного мозга иными клетками — лейкемическими, опухолевыми, миелофиброз- ными.

Существует несколько теорий патогенеза гипопластических анемий. Все перечисленные факторы могут непосредственно уменьшать коли­чество стволовых клеток, вызывать их внутренний дефект, нарушать сис­тему микроокружения, что ведет к снижению передачи сигналов классу

Схема 19.1. Механизмы развития гипопластической анемии.

пролиферирующих клеток, либо вызывать иммунное повреждение на тер­ритории костного мозга, ведущее к нарушению нормальной функции ство­ловой клетки (схема 19.1).

Внутренний дефект гемопоэтических стволовых клеток — осно­ва аплазии костного мозга. На пролиферативную активность, дифферен­цировку и созревание стволовых клеток влияют колониестимулирующие факторы (КСФ), воздействующие на все ростки миелопоэза. Вырабаты­ваются КСФ активно пролиферирующими клетками стромы. Дисбаланс между стволовыми клетками и стромой ведет к прекращению сигнала от стволовых клеток к клеткам стромы и снижению эффективности действия секретируемых ими факторов, что вызывает дифференцировку последних в адипогенном направлении. Это и объясняет высокое содержание жира в костном мозге больных гипо- и апластической анемией. Доказательст­вами теории поражения стволовой клетки являются развивающиеся при этом заболевании панцитопения и эффективность трансплантации кост­ного мозга от однояйцовых близнецов без предварительной иммуноде­прессии реципиента.

Нарушение системы кроветворного микроокружения. Теория пользуется в настоящее время большой популярностью. В ее основе ле­жит концепция соматических поломок стромального самоподдержания стволовых клеток. В качестве возможной причины изменения генетичес­кой программы костного мозга рассматривают вирусы. Вирусная инфек­ция часто выявляется при аплазии костного мозга. Усиление экспрессии антигенов гистосовместимости DR-2 является косвенным признаком при­сутствия вирусов.

Иммунное повреждение на территории костного мозга. В осно­ве этого механизма лежит усиление цитотоксического действия активи­рованных Т-лимфоцитов.

Угнетение активности эритропоэтина может наблюдаться при злокачественных новообразованиях, воспалительных процессах, при вли­янии фактора некроза опухоли или интерлейкина-1.

В механизме развития дефицитных гипоэритропоэтических ане­мий важная роль отводится дефициту железа.

Как известно, содержание железа в организме человека исчисляет­ся всего 4,0 г; 5/8 от этого количества находится в гемоглобине, 1/4 — в тканевых депо и 1/8 — в миоглобине. Однако значение этого элемента для организма трудно переоценить. При формировании гема — основной структуры гемоглобина — именно атомы железа являются ответственны­ми за перенос кислорода к клеткам и тканям организма. Недостаточное насыщение эритроцита гемоглобином приводит к формированию специ­фической гипохромной клетки с низким цветовым показателем, характе­ризующим степень насыщения эритроцита гемоглобином.

Микроцитарные гипохромные анемии чаще всего бывают след­ствием хронической кровопотери, источник которой обычно локализует­ся в желудочно-кишечном тракте. Ими могут быть эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, геморроидальные кровотечения, кровопо­тери при грыже пищеводного отверстия диафрагмы. У женщин частой при­чиной дефицита железа являются менструальные кровопотери. Носовые кровотечения у отдельных лиц могут быть ведущими. Кроме потерь же­леза вследствие кровоточивости, следует иметь в виду возможность по­вышенной потребности организма в железе, что отмечается у подрост­ков, у беременных и часто усугубляется ограничением приема такого железосодержащего продукта, как мясо.

Нарушению снабжения организма железом могут способствовать патология кишечника, при которой всасывание железа нарушается, гаст­рэктомия и воспалительные поражения кишечника.

Гипохромные анемии, характеризующиеся низким цветовым пока­зателем и имеющие небольшие размеры эритроцитов, могут иметь мес­то при нарушении структуры гемоглобина как в связи с дефектным фор­мированием белка-глобина, так и за счет несовершенного строения порфиринового кольца гема.

Патологические состояния именуются гемоглобинопатиями при де­фекте структуры гемоглобиновой цепи или же талассемиями при дефек­те образования всей цепи глобина. Эти состояния, так же как и дефекты структуры порфиринового кольца, характеризуются избыточным количе­ством железа в крови, которое не способно включиться в структуру ге­моглобина. Подобные анемии носят название сидероахрестических. Они возникают вследствие невозможности введения железа в гем (за счет дефицита гемосинтетаза гемоглобинсинтетазы, при отравлении свинцом, при острых воспалительных заболеваниях). В этих случаях снижение уров­ня эритроцитов также сочетается с низким цветовым показателем.

В ряде случаев костномозговое кроветворение является неэф­фективным вследствие нарушения генетической регуляции продукции эритроцитов, которые неспособны выполнять функцию здоровых эрит­роцитов, а также подвержены избыточному разрушению. Такой неэффек­тивный эритропоэз констатируется при дефиците в организме витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, атакже проявляется образованием неполноцен­ных гемоглобинов в результате неправильного формирования отдельных цепей гемоглобина при гемоглобинопатиях или при формировании не­нормальной молекулы гемоглобина вследствие дефекта образования от­дельных глобиновых цепей — талассемии.

Гемолитические анемии — группы анемий, развивающихся вслед­ствие повышенного разрушения эритроцитов.

Гемолитические анемии в зависимости от вызывающих их механиз­мов подразделяются на следующие подгруппы:

• анемии, возникшие в результате образования антител к эритроци­там (аутоиммунные, изоиммунные);

• анемии, возникшие при разрушении неполноценных эритроцитов

При неполноценной оболочке эритроцита, которая определяется

генетическим дефектом белков стромы эритроцита — спектрина и анки- рина, развивается микросфероцитарная анемия.

При неполноценных гемоглобинах — гемоглобинопатии и талас­семии — гемолиз эритроцитов является основой развития анемии. В на­стоящее время известно, что молекула гемоглобина состоит из четырех цепей. У большинства людей имеются по две a-цепи, состоящих из 141 аминокислоты, и по две 3-цепи, состоящие из 146 аминокислот. Дефекты в аминокислотной последовательности впервые были описаны в структу­ре 3-цепи Лайнусом Поллингом, который обнаружил замещение в 6 по­ложении глутаминовой аминокислоты валином. Эта патология была названа гемоглобинопатией S. В последующем были описаны иные на­рушения той же 3-цепи; в 6-м положении замена лизином, а также в 26-м, 98-м, 99-м и 102-м положениях. Неправильные гемоглобины при­водят к образованию внутри эритроцита желатинозной субстанции, на­зываемой тектоидом, которая может уплотняться и нарушать способность эритроцита изменять свою форму при прохождении им через капилляры. 464

При иных генетических дефектах происходит нарушение образования одной из цепей, в результате чего формируются гемоглобины, нехарак­терные для здорового человека. При нарушении образования a-цепи раз­вивается состояние, названное а-талассемией. При этом формируются гемоглобины, состоящие из 3- и у-цепей, причем иногда формируются гемоглобины, целиком состоящие из 3-цепей — 34, названного гемогло­бином Барта. При нарушении формирования P-цепи развивается состо­яние, названное (З-талассемией. Вследствие нестабильности гемоглоби­нов, а иногда и мембран эритроцитов развиваются гемолиз, желтуха, спленомегалия. Одновременно с гемолизом для лиц, страдающих пато­логией гемоглобинов, свойственны тромботические проявления, которые нередко являются причиной инфарктов различных органов, чаще пора­жаются кожа, головной мозг, селезенка, легкие. При этом нередки ин­сульты, развитие гипертензии малого круга кровообращения, снижение иммунитета. Обострениям могут способствовать гипоксические состоя­ния, инфекции, обезвоживание.

Гемолитические анемии могут быть также обусловлены недоста­точностью ферментных систем, обеспечивающих жизнеспособность эритроцита. Наиболее частыми являются дефицит пируваткиназы и осо­бенно — 6-глюкозофосфатдегидрогеназы, который обнаруживается бо­лее чем у 200 миллионов человек в мире. Проявляясь при попадании в организм определенных субстанций — конских бобов или даже их пыль­цы, многих лекарств (антималярийные, сульфаниламиды, нитрофураны, аналгетики и пр.), данные состояния сопровождаются желтухой, разви­тием желчнокаменной болезни и спленомегалии.

Известны анемии, обусловленные разрушением эритроцитов парази­тами (малярия, лихорадка Оройя — перуанская бородавка); анемии, свя­занные с разрушением эритроцитов вследствие действия прямых гемо­лизинов. Выявление гемолитических анемий основано на определении повышенного содержания в крови неглюкуронированного (непрямого) би­лирубина, сочетающегося с увеличением числа ретикулоцитов крови.

Наряду с анемиями, характеризующимися уменьшенным или нор­мальным размером эритроцитов, имеются состояния, для которых харак­терен макроцитоз.

Наиболее часто в этой группе анемий можно наблюдать патологи­ческие состояния, вызванные нарушением формирования нормальных эритроцитов и образованием очень крупных клеток — размером до 12— 13 мкм — мегалоцитов, иногда более молодых, содержащих ядра и назы­ваемых мегалобластами. Данные состояния вызываются дефицитом в организме витамина В₁₂ или фолиевой кислоты. Мегалобластные анемии в настоящее время встречаются весьма часто.

В₁₂-дефицитная анемия была описана задолго до распознавания механизмов ее развития и в связи со своей тяжестью получила название пернициозной, т.е. злокачественной. В настоящее время суть ее хорошо изучена. Содержащийся вне организма атом кобальта в соединении с органической структурой, сходной со структурой порфиринового кольца, 465 может попасть в организм только с животной пищей — мясной или молоч­ной. В желудке он связывается со специальным связывающим белком R, который охраняет его от разрушения и доносит до двенадцатиперстной кишки. Там кобаламин соединяется с внутренним фактором, выраба­тываемым париетальными клетками желудка, и доносится им до дисталь­ного отдела подвздошной кишки, где и связывается специальными кле­точными рецепторами. Внутренний фактор здесь разрушается, а кобаламин всасывается, связываясь с очередным белком — транскоба- ламином, способствующим его поступлению в костный мозг, печень и другие клетки. Действенным началом в организме являются две формы кобаламина — метилкобаламин и аденозилкобаламин. Влияя на конъю­гацию метилтетрагидрофолата, метилкобаламин обеспечивает нормаль­ное функционирование ДНК и нормализует имеющееся без него мега- лобластное кроветворение. Ацетилкобаламин влияет на превращение метилмалонового коэнзима А в сукцинил-коэнзим А и тем самым способствует введению атома углерода в липидные образования нейро­нов. Поэтому дефекты фолиевой кислоты и кобаламина определяют и ме- галобластную анемию и неврологическую картину заболевания, характе­ризующуюся проявлениями фуникулярного миелоза с нарушениями чувствительности. Дефекты ДНК определяют нарушения и иных митоти- чески активных клеток, в частности эпителиальных клеток желудочно-ки­шечного тракта. Их дефект проявляется наличием у больных с этой пато­логией атрофического гастрита и ярко-малиновым цветом языка.

Наиболее частыми причинами мегалобластных анемий являются вегетарианская диета, нарушения всасывания кобаламина при дефекте внутреннего фактора — наследственного и приобретенного (гастрэкто­мия), нарушения терминального отдела подвздошной кишки при энтери­тах, резекциях, опухолях и наследственных дефектах (болезнь Имерслун- да), при конкурентном захвате фактора глистами типа широкого лентеца, атакже бактериями (при синдроме слепой петли), при приеме некоторых лекарств — колхицина, неомицина, пара-аминосалициловой кислоты.

Дефект фолиевой кислоты чаще всего отмечается при дефектах пи­тания (консервы), при алкоголизме, с связи с повышенной потребностью в периоды роста организма, при беременности, опухолях, эксфолиатив­ном дерматите, при приеме лекарств (антифолиевые препараты), при некоторых наследственных дефектах.

Дилюционные анемии встречаются часто, однако существуют кратковременно. Тем не менее знать о них необходимо, чтобы правильно интерпретировать неожиданно выявленные изменения показателей крас­ного ростка крови. Обычно подобные состояния возникают при лечении мочегонными препаратами и объясняются «отеком крови», который про­исходит вследствие выхода в кровяное русло межклеточной жидкости. Дилюционные анемии могут встречаться и при переливании больным ра­створов низкомолекулярных белков и т.п.

К группе смешанных анемий относят анемии, в основу которых положено влияние нескольких из перечисленных факторов. В этой груп- 466

пе целесообразно выделение подгруппы анемий, которые развиваются при недостатке в организме нескольких веществ, необходимых для осу­ществления нормального гемопоэза.

Так, при недостатке в организме железа, который встречается очень часто, наблюдается не только недостаточное образование гемоглобина из-за нарушения формирования гема, но и уменьшение образования самих эритроцитов вследствие снижения эритропоэтических потенций ги­поксического костного мозга. По-видимому, именно этим можно объяс­нить случаи железодефицитных анемий с нормальным цветовым показа­телем.

К анемиям смешанного генеза следует относить те анемии, кото­рые возникают при наличии недостатка факторов, обеспечивающих пе­реход мегалобластического кроветворения в нормальное (дефицит ви­тамина В₁₂, фолиевой и оротовой кислот).

Такие анемии сопровождаются не только угнетением активности костномозгового кроветворения, но и разрушением — гемолизом мега­лоцитарных и мегалобластных форм.

Однако наиболее яркими представителями анемий сложного соче­танного «смешанного» генеза являются такие, которые вызываются не­хваткой нескольких факторов. К ним относятся анемии беременных (не­достаток железа и витамина В₁₂), анемии после резекции желудка (дефициттехже факторов). В последнем случае при изучении костномоз­гового кроветворения можно установить преобладание, а возможно, и недостатка какого-либо одного из вышеуказанных факторов.

19.2.2.