IY-2.5. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОЛОГИИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Генетические аспекты предсказания ранних форм деменциальных патологий связывают с наличием генных мутаций в белках, причастных к этим заболеваниям. Их список, как следует из предыдущего изложения, может быть довольно велик.
Здесь мы приведем лишь некоторые сведения, иллюстрирующие направление поиска. Принято считать, что существуют по меньшей мере два генетических локуса, связанных с ранними признаками болезни Альцгеймера, которые были идентифицированы на хромосомах 14 и 1, и которые ответственны за проявление семейной патологии. Гены на этих хромосомах кодируют трансклеточные белки пресенилин-1 и пресенилин-2. Постулировано два возможных механизма патогенетического участия пресенилинов: (1) мутации в пресенилинах увеличивают выработку бета-амилоидных пептидов, особенно АР-beta(42), обеспечивая запуск каскада последующих нейродеструктивных процессов; (2) пресенилины служат также мишенями для экспрессии каспаз, активируемыми во время апоптоза, что доказывает их роль в программируемой смерти нейрональных клеток.В отличие от этих локусов, в которых мутации инициируют болезнь Альцгеймера, аллель ε4 гена аполипопротеина Е на хромосоме 19 увеличивает риск возникновения патологии Альцгеймера и снижает возраст начала заболевания. Лица с аллелью ε4 чаще представлены в популяциях пациентов с БА по сравнению с контрольными популяциями. Как известно, АРО-Е может связывать АР-beta и присутствует в бляшках; однако, каким образом эта аллель увеличивает риск БА остается не установленнным.
Открытие БА-ассоциируемых генов побудило к поиску новых мишеней, которые позволили бы конкретизировать генетическую природу заболевания. При исследовании генов АРР, АРО-Е, пресенилинов-1 и –2 не было установлено мутаций семейной патологии БА; однако ряд публикаций подтверждает наличие ε4 аллели АРО-Е в ранних случаях и при быстром прогрессировании БА.
Спорадическая форма БА ассоциируется с другими генетическими факторами. Исследование ее связи с полиморфизмом эстрогенового рецептора-альфа установило значительно большую встречаемость Р и Х аллелей при этой форме БА, что расценивается как риск возникновения заболевания. Что касается АРО-Е, как генетического фактора патогенеза спорадической формы БА, сведения остаются нечеткими, хотя на значительном материале подтверждено более высокое содержание АРО-Е мРНК при БА и синдроме Дауна (Urakami et al, 2001).Приведенные выше сведения указывают на большое участие провоспалительных цитокинов и нейротрофических факторов в патогенезе БА. Логичным оказалось стремление связать полиморфизм IL-1 и IL-6 с риском развития БА. Исследования подтвердили связь клинического генотипа IL-1A 2/2 и риска раннего начала споради-ческой формы БА, но не связали их со скоростью прогрессирования заболевания (Rebeck, 2000). На 259 пациентах с БА сравнивали генотипию аллелей АРО-Е и IL-1A. Частота встречаемости IL-1A(-889) аллели 2 была в статистическом отношении сходной с контрольными испытуемыми. Не выявлено также связи между полиморфизмом IL-1A и ε4 гена АРО-Е, возрастом, полом и риском БА (Du et al, 2000). Не подтверждена связь
полиморфизма IL-6 и катепсина D (фермента, обладающего in vitro гамма-секретазной активностью) и риском БА (Bhojak et al, 2000).
Исследование генетического полиморфизма TGF-bеta1 (Трансформирующего ростового фактора) также не позволило установить связи с генезом БА (Luedecking et al, 2000). Такой же результат был получен при изучении полиморфизма BDNF, где не было выявлено ассоциации с АРО-Е генотипом при позднем развитии БА (Kunugi, Ueki et al, 2001).
На 121 пациенте с поздним и на 51 с ранним развитием БА изучалось значение полиморфизма гена еNOS; генотип и распределение аллелей в этих и контрольной группах оказалось идентичным (Kunugi, Akahane et al, 2000). Такие же данные получены при изучении полиморфизма генов iNOS при БА и деменции с тельцами Леви (Singleton et al, 2001).
На этом фоне заслуживают интереса клинические исследования, проводимые в НЦПЗ РАМН совместно с Бостонским университетом (США). Выявлена связь между генотипом АПФ и вероятностью развития ишемического инсульта у «негипертензивных» пациентов (Моляка и др., 1998). Определение полиморфизма этого фермента может быть использовано в качестве маркера раннего развития БА (Shcherbatykh et al, 2001). При исследовании полиморфизма АПФ на большом клиническом материале пациентов с БА из США и России установлено, что АРО-Е и АПФ генотипы могут быть независимыми факторами риска БА, однако необходимы более детальная оценка времени и степени задействованности васкулярных кофакторов в патологии (Farrer et al, 2000).
=======================
Еще по теме IY-2.5. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОЛОГИИ АЛЬЦГЕЙМЕРА:
- Список литературы
- Дисплазия соединительной ткани и патология кожи
- ГЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
- СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. 2. Краткая история изучения отдельных патологических рефлексов области лица
- СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Глава 6. Изучение исходов программ ВРТ у пациентов с генетическими аспектами бесплодия
- • Роль нейротрофических факторов, микроглии и цитокинов
- НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ.
- Определение понятия и содержание патофизиологии
- СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ИЗДАНИЯ
- IY-2. НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЗГА
- IY-2.1. СТРУКТУРА НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ПАТОЛОГИЙ
- IY-2.3. ПЕПТИДЫ, НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ И РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ. ЦИТОКИНЫ
- IY-2.4. АМИЛОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ: МОЛЕКУЛЯРНАЯ ОСНОВА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
- IY-2.5. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОЛОГИИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
- Перинатальные поражения центральной нервной системы у новорожденных