Глобальные пандемические циклы

Морфологическая структура эпидемических очагов нециклического типа.

«Молчащие педиатрические инфекции*. CCRS-рецеппюр. «Змеиный клубок». Эволюционные процессы в ВИЧ-инфицированных популяциях людей.

Результаты популяционных исследований тонкой структуры генома человека показывают наличие большого количества лиц, имеющих мутации гена рецептора лимфокинов CCR5, обычно используемого ВИЧ для проникновения в макрофаги и Т-лимфоциты. Данный феномен свидетельствует о том, что наши предки (а возможно и эволюционно предшествующие виды) уже сталкивались с ВИЧ. Однако каков мог быть механизм, «обрывавший» такие пандемии в прошлом, если сегодня мы их не контролируем?

Морфологическая структура эпидемических очагов нециклического типа.

Структуризацию очага предопределяет гетерогенность популяции людей, проживающих на вовлеченной в эпидемический процесс территории. Мутационные процессы у индивидуумов, благодаря которым отдельные гены иммунной системы в течение многих поколений людей накапливают точечные мутации, вне инфекционного процесса не проявляют себя фенотипически, т. е. такие мутации являются нейтральными. Но у инфицированных индивидуумов они определяют клинику болезни, а на популяционном уровне — динамику и основные клинические особенности эпидемического процесса (табл. 25).

Морфологическая структура такого очага следующая:

быстрые прогрессоры («fast progressors») — лица, у которых СПИД развивается в течение 1-3 лет;

умеренные прогрессоры («moderate progressors») — лица, у которых течение ВИЧ-инфекции приводит к СПИДу в промежуток времени 3-10 лет;

длительные непрогрессоры («long-term non-progressors», LTNPs) —лица, не имеющие симптомов болезни, у которых поддерживается нормальное количество Т-хелперов и отсутствуют другие признаки иммунной дисфункции более 10 лет (примерно 5 % всего количества ВИЧ-серопозитивных пациентов);

индивидуумы с высоким риском инфицирования, но остающиеся серонегативными (individuals that are highly exposed persistently seronegative, HEPS) или незащищенные неинфицированные (exposed uninfected, EUs) — лица, которые не инфицируются даже после многократной экспозиции к ВИЧ.

По мере формирования очага усложняется его морфология, очаг становится более резистентным к внешним воздействиям. Существование LTNP- и HEPS-индивидуумов обусловлено наличием в их геноме мутаций, препятствующих проникновению ВИЧ в клетки иммунной системы и его последующему жизненному циклу (см. табл. 25). Как правило, LTNP- и HEPS-индивидуумы гомозиготны по мутациям данного типа. Например, гомозиготы по ССН5-Л32 (см. ниже) в европейских популяциях составляют не более 1 %, в африканских их вообще нет (Gonzalez Е. et аі., 2001). Более подробно о вариантах таких генов и их роли в инфекционном и эпидемических процессах можно прочитать в обзоре Р. Singh et аі. (2008). Но вернемся к морфологии очага нециклической инфекции. Если смотреть на его структуру с точки зрения поддержания эпидемического процесса,

Таблица 25

Варианты генов человека, изменяющие динамику и клинические проявлення В И Ч/СП ИД-пандемии*

Продолжение табл. 25

[1] По Р. Singh etal. (2008); ННС, HHE — эводюционно различающиеся гашюти- пы CCR5 (более подробно о гашютипах CCR5 см. в работе Gonzalez Е. et аі., 1999).

то нельзя не отметить иерархичность в построении тех его элементов, которые поддерживают постоянную инфицированность популяции:

быстрые прогрессоры поддерживают инфицированность популяции на начальном этапе эпидемического процесса (предэпидемическая стадия), когда паразит (например, ВИЧ) размножается только за счет ресурсов реликтовой иммунной системы человека и вне контроля со стороны T- и В-клеток (см. разд. 3.2). Благодаря вовлечению в эпидемический процесс быстрых прогрессоров, у паразита появляется возможность за несколько лет «укорениться» среди людей, живущих на данной территории или в определенной СКС;

смерти» (1346-1351 гг.).

Эти гипотезы встретили трудности из-за противоречащих им фактов. Обобщенные в работе S. Hummel et аі. (2005) результаты исследования образцов ДНК из скелетов людей, умерших более чем 2900 лет назад, свидетельствуют о сходстве частот встречаемости ССЛ5-Д32 мутаций среди людей Бронзового века и современных (рис. SI).

Рис, 81, Частоты встречаемости носителей CCR5-A32 е ДНК образцов, отобранных из скелетов людей, живших в Бронзовом веке и в Средние века Цифрами указано количество исследованных образцов ДНК. Чума — люди, умершие от чумы. Голод — люди умершие от голода. По S. Hummel et аі. (2005)

Среди людей Бронзового века, живших на территории современной Германии, мутация встречалась у 11,8 %, но и 9,2 % современных немцев гетерозиготны по ССЯ5-Д32. S. Hummel et аі. (2005) не нашли значительных различий в частотах встречаемости таких мутаций среди людей, погибших от чумы в XIV в., и современных европейцев (см. рис. SI). Сохранились даже различия в частоте встречаемости CCR5-A32 на севере и юге Европы, по крайней мере, они не менялись за 200-летний промежуток времени. Sabeti Р. С. et аі. (2005), используя новые генетические карты, «отодвинули» появление CCR5-i32 на 5 тыс. и более лет. Эти данные «перечеркивают» первую гипотезу, но не в пользу второй.

J. Mecsas et аі. (2004) сравнили в экспериментах и по литературным данным восприимчивость мышей к Yersinia (Y. pestis и Y. pseudotuberculosis), Listeria, Cryptococci и Leishmania, гомозиготных по CCR5-A32. Макрофаги таких мышей утрачивают способность к ответу на воспалительный белок 1β (inflammatory protein-1 β), У людей мутация CCR5-A32 является нейтральной. У мышей, гомозиготных по CCR5-A32, иммунологические нарушения проявляются только тогда, когда иммунная система испытывает нагрузку.

«Змеиный клубок». ВИЧ/СПИД-пандемия — это многокомпонентный и постоянно усложняющийся процесс. Помимо двух десятков СПИД-ас- социируемых инфекций, находящихся в причинно-следственной связи C распространяющимся ВИЧ (см. разд. 3.2), ВИЧ/СПИД-пандемия дала следующие эпидемические «новинки».

L Антибиотикоустойчивые штаммы возбудителей инфекций, распространяющиеся среди иммунокомпетентных людей — сальмонеллеза, туберкулеза, кандидоза и др. (Morris J. G., Morris P., 1997). Резистентность к химиопрепаратам и антибиотикам у микроорганизмов формируется в им- мунодефицитных популяциях значительно быстрее, чем в иммунокомпе- тенгных популяциях (Бердсли T., 1993). Чем выраженное иммунодефицитное состояние, тем более резистентные штаммы выделяют от больных (Ampel N., 1996). Это связано с большими возможностями по отбору вариантов и отсутствием давления на них со стороны иммунной системы (см. ниже «Эволюционные процессы в ВИЧ-инфицированных популяциях людей»). D. Palmero et аі. (2003) описали вспышку лекарственно резистентного туберкулеза среди иммунокомпетентных людей, развившуюся в стационаре, где одновременно с ними проходили лечение ВИЧ-инфицированные пациенты. Вспышка началась среди ВИЧ-инфицированных, затем она перекинулась на иммунокомпетентных больных. Идентичность штаммов возбудителя туберкулеза, выделенных от тех и других, была подтверждена молекулярно-генетическими методами.

2. Вирулентные штаммы возбудителей малоизвестных инфекций, не считавшихся ранее серьезной проблемой для иммунокомпетентных лиц. Например, в экспериментах на животных было показано, что штаммы грам- положительной коккобациллы Rhodococcus eque, выделенные от больных СПИДом, почти в сто раз более вирулентны, чем штаммы этого же микроорганизма, полученные от иммунокомпетентных людей (Pakai S.

проходит около 2 месяцев (Breen R. A. et аі., 2005). Самый большой срок для туберкулезной инфекции, описанный в литературе, составил полтора года (Cailhol J. et аі., 2008). Синдром описан у пациентов, коинфициро- ванных нетуберкулезньши микобактериями, вирусами гепатита В и С, цитомегаловирусами (Pereira G. A. et аі., 2004).

Эволюционные процессы в ВИЧ-инфицированных популяциях людей. «Откат» иммунной системы человека почти на 600 млн лет назад к иммунной системе первых многоклеточных организмов предоставляет новые эволюционные возможности микроорганизмам-оппортунистам (см. разд. 3.2, «Эволюционный смысл ВИЧ-инфекции»),

Популяционные волны. Высокий темп размножения и высокая плотность их популяций в иммунодефицитом хозяине способствуют накоплению мутаций в их популяциях, колонизировавших эктопические органы и ткани, Проникновение паразита в новую для него экологическую нишу сопровождается явлением, известным эволюционистам как популяционная волна или «волна жизни». Такие волны являются самостоятельными факторами эволюции микроорганизмов в иммунодефицитных хозяевах и касаются колебаний численности сразу многих их мутантных производных. Поэтому действие любых факторов, снижающих численность паразитов (лекарственных препаратов или сохранившихся звеньев иммунной системы, вытеснение другим паразитическим видом и др.), приводит к тому, что от многочисленной популяции остаются отдельные особи, имеющие уже измененный набор генов. Снятие такого давления, например, из-за прекращения введения лекарственного препарата после исчезновения клинических признаков болезни, дальнейшего нарастания иммунодефицита, либо прекращения колонизации органа (ткани) другим паразитом, приводит росту численности уже измененного возбудителя.

Градиент иммунодефицшпности. Важным элементом среды обитания паразитов, формирующихся в иммунодефицитных популяция, является градиент иммунодефицитности в эпидемических цепочках. Практически нельзя найти двух ВИЧ-инфицированных людей с одинаковой вирусной нагрузкой; вариантами генов, изменяющих динамику и клинические проявления ВИЧ/СПИД-павдемии (см. табл, 25); количеством CD4⁺ Т-кле- ток. При достижении «критической массы#· иммунодефицитных людей формируются условия для последовательного пассирования вирулентных микроорганизмов через особи с большим иммунодефицитом, к особям C меньшим иммунодефицитом а потом и через иммунокомпетентных хозяев. Остановимся на механизмах такой эволюции.

Дегенеративная эволюция. Как оказалось, нельзя ожидать того, что мутации у микроорганизмов в иммунодефицитных хозяевах происходят так, как об этом пишут в книгах по эволюции жизни для студентов — мутируют гены одних белков, затем других, а потом естественный отбор миллионы лет «отбрасывает» миллиарды нежизнеспособных вариантов генов, закрепляя новые. Паразиту, когда его эволюция направляется естественным отбором по пути специализации, новые гены не нужны; не нужны ему и многие уже имеющиеся. Рассмотрим это явление на примере распространения среди больных СПИДом полирезистентных штаммов возбудителя туберкулеза (multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB), фактически единственного фактора, сдерживающего сегодня эту пандемию.

Резистентность М. tuberculosis к изониазиду у иммунодефицитных людей развивается не путем приобретения новых генов, а утратой имеющихся. Ген, кодирующий чувствительность туберкулезной палочки к изониазиду, локализуется на плазмиде или хромосоме возбудителя туберкулеза и определяет синтез фермента, активизирующего изониазид, который и убивает М. tuberculosis. В иммунодефицитных популяциях М. tuberculosis утрачивает этот ген, и антибиотик остается неактивным, ВИЧ-инфицированные люди, одновременно инфицированные резистентными к лекарственным препаратам штаммами М. tuberculosis, погибают всего за несколько недель. Такие штаммы с начала 1990-х гг. распространяются и среди иммунокомпетентных людей (Бердсли T., 1993).

Следовательно, в организме больных СПИДом и с иммунодефицитами другой этиологии создаются условия для дегенеративной эволюции возбудителей инфекционных болезней. Отбор более специализированных дегенеративных вариантов осуществляется в организме больных СПИДом из большого количества мутантов неспециализированных микроорганиз- мов-оппортунистов, активно размножающихся в отсутствии селективного давления иммунной системы. Видимо, это распространенный механизм эволюции паразитов в иммунодефицитных организмах. Согласно правилу «прогрессирующей специализации» Ш. Депре (1876), «группа, вступившая на путь специализации, в дальнейшем развитии будет идти по пути все более глубокой специализации».

Возвращение оспы. Натуральная оспа «угасала» со середины XVHI в. В ее «ликвидации» основную роль сыграли: 1) цикличность оспенных пандемий; и 2) эпидназдзор в сочетании с вакцинацией населения, примененные в глобальных масштабах в период угасания последнего цикла оспенных пандемий (см. разя. 4.2.2, «Почему невозможно использовать вакцинацию в борьбе с ВИЧ/СПИД-пандемией»). Ликвидация эндемичной натуральной оспы в 1960-1970-х гг. в странах, находящихся к югу и юго-востоку от Сахары, происходила на фоне широко распространившихся менее опасных штаммов вируса (типа minor, см. разд. 3.1). Вызываемые такими штаммами оспоподобные болезни под разными названиями (ала- стрим, санага, самоа и др.) были известны ранее, однако длительное время они не были преобладающими. Любопытен механизм снижения вирулентности ВНО. Выполненные несколько лет назад молекулярно-генетические исследования вирусов, выделенных в последних очагах натуральной оспы, показали, что геномы менее вирулентных для людей штаммов отличаются от геномов высоковирулентных возбудителей натуральной оспы увеличением своих размеров за счет увеличения количества ITR. В то же время основная часть генома вируса остается неизмененной (табл. 26).

Таблица 26

Характеристика вирусов, выделенных в последних очагах натуральной оспы*

* По R. Massung et аі. (1995).

Считающийся последним очаг оспы, ликвидированный в 1977 г. в Сомали, был вызван штаммом BHO типа minor. Смертность в очаге не превышала 0,4 %. И если быть строгим в терминах, то эта болезнь по клинике уже не была натуральной оспой, а представляла собой оспоподобную болезнь — аластрим. Приведенные данные свидетельствуют о возможности двух самостоятельных процессов: 1) приспособительном мутировании в ходе эпидемий самого вируса в направлении образования маловирулентных штаммов. Такие штаммы накапливаются в популяции BHO за счет увеличения количества инвертированных терминальных повторов; 2) повсеместном исчерпании в первичных природных резервуарах высоковирулентных для людей вариантов вируса (например, из-за исчезновения

простейших, в которых BHO ведет себя как облигатный паразит). Первая гипотеза может помочь в объяснении причин исчезновения BHO во второй половине XX в. Вторая — в объяснении механизмов возвращения высоко- нтагиозных для людей ортопоксвирусов. Теперь присмотримся к геному ВНО, воспользовавшись данными, приведенными в работе С. С. Марен- никовой и С. Н. Щелкунова (1998).

Если следовать формальной логике публикаций, объясняющих патогенность микроорганизмов приобретением ими «генов патогенности» (например, учебники Борисова Л. Б., 2001; Воробьева А. А. с соавт., 1994), то BHO должен быть безобидным. У него разрушена ОРТ гена белка, обладающего IL-1 β-связывающей активностью, считающегося фактором патогенности. Однако вирус вакцины (ортопоксвирус, используемый для иммунизации против вируса натуральной оспы) синтезирует этот белок. У BHO утратил свое значение ген 3 β-гид ро кс и сте рои дде гидро ге н азы (3β-Η5ϋ), играющий важную роль в биосинтезе стероидных гормонов. Стероидные гормоны также обуславливают столь необходимые BHO иммуносупрессию и противовоспалительное действие. Тем не менее вирус их утрачивает. В отличие от вируса вакцины и вируса оспы коров, у BHO разрушены ОРТ всех белков межклеточных каналов (всего семейства!). С. С. Маренникова и С. Н. Щелкунов (1998) обратили внимание и на то, что по сравнению с маловируленым для человека вирусом вакцины, у BHO за счет мутационных изменений разрушено значительное число других ОРТ.

У BHO существует механизм, ограничивающий возможность его генетической рекомбинационной изменчивости по сравнению с другими видами ортопоксвирусов, характеризующимися относительно высоким уровнем перестроек геномов. У него необычайно маленького размера ITR — от 518 до 1051 п. о. C их увеличением вирус теряет вирулентность для человека (см. табл. 26). У вируса вакцины, имеющего более широкий круг хозяев, ITR на порядок больше: 10-12 т. п. о. Кроме того, разные штаммы вируса вакцины содержат различающиеся наборы генов. У BHO ITR — это минимальный теломерный элемент, необходимый для репликации поксви- русной ДНК в клетке, и не более. С. С. Маренникова и С. Н. Щелкунов

(1998) считают, что столь малый размер ITR существенно ограничивает возможность генетической рекомбинации ВНО.

Такая консервативность генома свидетельствует либо о приобретении необычайно глубокой адаптации BHO к макрофагам человека уже после того как он сформировался как вид, либо BHO адаптировался еще к эволюционным предкам человеческих макрофагов среди простейших. Разрушение рамок считывания генов BHO — это такой же процесс дегенеративной эволюции, как утрата возбудителем чумы генов «вирулентности» или внутренними паразитами органов чувств, упрощение до предела нервной системы и исчезновение пищеварительной у ленточных червей — они им больше не нужны. Отбор перестал следить за формированием структуры, и этого оказалось достаточно, чтобы она исчезла (о феномене паразитизма см. у Медникова Б. M., 1982). Рассмотрим при каких обстоятельствах может произойти адаптация к макрофагам человека вируса — эволюционного предшественника ВНО, т. е. становление его как ВНО.

Ортопоксвирусу, циркулирующему в различных природных резервуарах, например среди простейших (первичный резервуар) или грызунов (вторичный резервуар), нет необходимости проходить сложный путь эволюции, сопровождающийся приобретением новых генов. Чтобы стать высокоспециализированным паразитом, достаточно попасть в такие условия, когда многие собственные гены перестанут поддерживаться естественным отбором. Эти условия создаются в иммунодефицитных организмах. Причем, чем шире иммуннодефицитная прослойка среди населения, тем больше возможностей для специализации и отрыва от исходного природного резервуара имеется у паразита, использующего первую стратегию (рис. 83).

G. Werner и соавт. (1968), еще до обнаружения ВИЧ, провели ряд интересных экспериментов, показавших, что у иммунодефицитных особей возможно значительное снижение специфичности заражения поксвируса- ми. По их данным, у облученных кроликов вирус вакцины вызывал острую болезнь. У облученных крыс, обычно абсолютно невосприимчивых к вирусу этромелии (вирус оспы мышей), инфицирование этим вирусом вызывало острую инфекцию с 30 % смертностью. Аналогичное явление могло наблюдаться и среди иммунодефицитных людей в прошлом, только с той поправкой, что инфекционные процессы происходили при жесткой конкуренции между несколькими видами ортопоксвирусов, чьи экологические потребности оказались сходными. Полиморфизации вирусов, накоплению их специализированных дегенеративных форм способствовало отсутствие селективного давления со стороны иммунной системы. В эпидемических цепочках, образовавшихся в социально организованных и плотных «популяциях» людей, большую возможность сохраниться имели подтипы возбудителей, вызывающих болезнь с острым течением и массивным выделением вируса в окружающую среду. Одновременно пассированием через особи с различной степенью иммунодефицитности происходил отбор более вирулентных производных.

Глобальный многовековой цикл циклических и нециклических инфекций (глобальный пандемический цикл). Образование в процессе эволюции BHO из менее специализированных осповирусов, циркулирующих в популяциях простейших организмов и/или в популяциях контактирующих С ЛЮДЬМИ

Рис. S3. Схематическое изображение возможного механизма формирования узкой специализации у ортопоксвируса в отношении вида Homo sapiens и его отрыва от исходного природного резервуара

млекопитающих, было случайным событием. Разумеется, как случайность, может рассматриваться сохранение вируса в простейших — эволюционных предках макрофагов человека. Однако BHO оказался идеальным антагонистом возбудителей нециклических инфекций, вызывающих развитие иммунодефицитных состояний у «мыслящих*- приматов, склонных не только к размышлениям о своем доминировании в природе, но и к созданию крупных, социально организованных общин.

При достижении определенного уровня плотности иммунодефицитной составляющей среди населения, ее опутывает «змеиный клубок* возбудителей опасных инфекционных болезней циклического типа. Отдельные иммунодефицитные лица становятся звеньями эпидемических цепочек, по которым распространяются возбудители контагиозных инфекций с длительным инкубационным периодом и течением, «оторвавшиеся» от своих природных резервуаров (возбудители туберкулеза; возможно, проказы и др.; см. разд. 2.2, «Микобактерии») (рис. 84).

показано на примере вакцинации ВИЧ-инфицированных рекрутов. Для того чтобы умереть от вируса вакцины, количество CD4-клеток должно быть у человека менее 50 в mm^j (Zagury D., 1991). И «отложенная смерть» от обострения течения ВИЧ-инфекции, спровоцированного живой вакциной. Например, у 20-летнего пациента, вакцинированного живой противокоревой вакциной, через 10 месяцев развились легочные инфильтраты, в которых был обнаружен вакцинный штамм вируса кори (Moratan strain). Несмотря на лечение специфическим иммуноглобулином и рибаверином, болезнь прогрессировала и больной погиб (Angel J. В. et аі., 1998). Описаны и другие случаи гибели людей, вакцинированных живыми вакцинами на поздней стадии ВИЧ-инфекции (Talbot Е. A. et аі., 1997).

В результате элиминации из эпидемического центра (очага) возбудителями циклических монопандемий носителей ВИЧ-инфекции, эпидемические цепочки, по которым распространяется ВИЧ, «обрываются». ВИЧ перестает самоподдерживаться на данной территории или в данной СКС. Однако он еще может туда «заноситься» благодаря эпидемическому градиенту с другими территориями. Но теперь быстрые прогрессоры уже не в состоянии инициировать масштабное распространение ВИЧ-инфекции и сформировать новый эпидемический центр, так как на них постоянно оказывается селективное давление со стороны ВНО. Одновременно BHO элиминирует людей с генетическими дефектами иммунной системы, тем самым сужая ареалы возбудителей туберкулеза, проказы и других микроорганизмов, возбудителей незавершающихся циклических эпидемических монопроцессов (см. табл. 21).

По мере распространения BHO на смежные с очагом ВИЧ/СПИДа территории, эпидемическое давление очага на них снижается, эпидемические сети рвутся, эпидемия ВИЧ/СПИДа вступает в стадию угасания. Формирование иммунной к BHO прослойки среди населения и элиминация из популяций людей носителей мутаций, определяющих генетические дефекты иммунной системы, приводит к вытеснению BHO в детские возраста, и его поддержанию среди людей как возбудителя детской болезни с незначительной смертностью. На рис, 86 представлена модель глобального многовекового цикла циклических и нециклических инфекций.

Судя по последним датировкам времени появления аллели Δ32 (см. выше «ССК5-рецептор»), в европейских популяциях людей ВИЧ присутствовал еще с тех времен, когда разрозненные и малочисленные праевропей- ские племена шли за отступающими ледниками на север Европы. Из-за небольшой численности и рассеянности они были менее уязвимы для возбудителей острых контагиозных инфекций (т. е. инфекций циклического

Рис. 86. Схема глобального многовекового цикла циклических и нециклических инфекций По мере совершенствования средств борьбы с возбудителями инфекционных болезней, такой цикл становится все более растянутым, но последствия пандемий все более губительными. Видимо, этот механизм с глубокой древности являлся естественным регулятором пандемий, вызываемых ВИЧ и другими микроорганизмами, вызывающими

пандемии нециклического типа

типа), в том числе и ВНО. Эпидемические цепочки ВИЧ и подобных вирусов среди европейцев поддерживались сравнительно долго, возможно до античных и даже до сокрушительных раннесредневековых эпидемий контагиозных болезней, собирательно называемых тогда «чумой». Постепенное и повсеместное истребление носителей экзогенных ретровирусов среди людей BHO способствовало увеличению продолжительности жизни и репродуктивного периода человека.

Формирование первых государств в истории человеческой цивилизации (Ѵ-ІѴ тысячелетие до н. э.) происходило именно вдоль путей естественного распространения BHO из регионов Центральной Африки (долина Нила, Ближний Восток, Месопотамия). Возбудитель натуральной оспы и ВИЧ неоднократно проникали в Древний Египет из своих природных резервуаров в Центральной Африке (первичных — в простейших, вторичных — среди позвоночных организмов) вместе с людьми, двигавшимися вниз по Нилу. BHO выступал в качестве антагониста ВИЧ, обрывая его распространение масштабными оспенными эпидемиями. Последнее нашло отражение в соответствующей мифологии. Еще А. П. Лопухин (1867) заметил, что в Древнем Египте предание о потопе изменено было в том смысле, что «нечестивый род человеческий наказан был язвой, истребившей его весь, за исключением немногих лиц, ставших родоначальниками человечества».

Люди негроидной расы, пришедшие в Центральную Африку с севера уже после образования там ВНО, подвергались его селективному давлению на протяжении нескольких тысяч лет. И это давление продолжалось до проведения полной противооспенной иммунизации населения региона в 1950-1970-х гг. Эпидемические цепочки, тянущиеся к людям от спорадических возникающих резервуаров ВИЧ в популяциях приматов, весь этот период были блокированы ВНО. Поэтому африканцы не имеют мутантных аллелей гена CCR5 и более чувствительны к ВИЧ, чем европейцы.

Среди европейцев территориальное распределение аллели Δ32 соответствует активности реликтовых очагов чумы. Наибольшее количество таких очагов расположено на юге Европы. Эти же очаги были наиболее активны в период последних полутора тысяч лет (см. разд. 4.1.2, «Пандемии чумы»). Так как люди с мутантной аллелью гена рецептора CCR5 имели всегда меньше шансов выжить во время чумы, то их количество на территориях, наиболее часто «посещаемых» чумой, минимально.

Теперь вернемся в Центральную Африку и посмотрим, каков конечный результат нашей «победы» над натуральной оспой, естественного ограничителя распространения ВИЧ-инфекции? Для многих африканских племен оспа была связана с какими-то преданиями, ей поклонялись как наиболее почитаемому божеству. Один из наиболее почитаемых богов у нигерийского племени йоруба — бог оспы Сапоне (рис. 87).

Рис. 87. Бог оспы Сапоне

Но не только африканцы видели в эпидемиях оспы мистический смысл. В Китае и Европе с глубокой древности натуральную оспу почему-то считали «очистительной болезнью». Ни одно другое эпидемически распространяющееся заболевание не удостоилось такой чести (подробнее о мифах, связанных с натуральной оспой, см. у Губерта В., 1896).

В 1990-х гг. эпидемическая ситуация «южнее Сахары» стала хуже, чем она была в 1960-х гг.

Теперь там доминирует ВИЧ, и, видимо, неслучайно. Если наложитъ друг на друга карту заболеваемости натуральной оспой в Африке в начале 1960-х гг. и карту инфицирования африканцев ВИЧ в 1990-х гг., то нетрудно заметить, что их границы совпадают (см. Eradication de la variole...,

1968; и Андерсон P., Мей. P., 1992, соответственно). Этот факт означает то, что население именно тех стран, где сейчас повсеместно распространен ВИЧ, к началу 1960-х гг. было поражено BHO в значительно большей степени, чем в других регионах Африки. В условиях повсеместного распространения ВНО, люди, больные СПИДом, и носители ВИЧ-инфекции не могли долго существовать (см. 1950-е гг. на рис. 74). Эндемический BHO обрывал цепочки, по которым распространялся эндемический для данного региона ВИЧ. В результате ВИЧ не имел возможности эволюционировать, его законсервированные в более древних гоминидах варианты ничем не успевали проявляться у людей на фоне других массовых инфекций. Снятие этого селективного давления спровоцировало глобальное распространение ВИЧ и гибель миллионов людей.

* * *

Нециклические пандемические процессы представляют собой иное природное явление, чем пандемии циклического типа.

1. Пандемия нециклического типа — это единый процесс, начало которого и, соответственно, окончание, в рамках доступного нам восприятия времени, неизвестны. Эпидемии нециклического типа не заканчиваются после угасания природных очагов, «вбросивших» в популяции людей возбудителей нециклических инфекций. Благодаря половому механизму передачи возбудителя инфекционной болезни между людьми и нецикличности инфекционного процесса, они переходят в пандемии.

2. Пандемии нециклического типа в отличие от пандемий, вызываемых возбудителями циклически протекающих инфекций (натуральная оспа, грипп, корь и др.), обладают следующими особенностями: а) начинаются с носительства, а не заканчиваются им; б) протекают как многокомпонентные, т. е. одновременно как десятки взаимозависимых эпидемий, вызванных возбудителями инфекций, таксономически и экологически несвязанных между собой; в) постоянно самоорганизуются и усложняются; г) способствуют формированию узкой специализации отдельных микроорганизмов и их «отрыву» от природного резервуара.

3. Прекращение нециклического эпидемического (пандемического) процесса, вызванного ретровирусами, может произойти в следующих случаях: а) когда будут инфицированы все особи вида-хозяина; б) когда инфицированные ретровирусами особи будут элиминированы из популяций вида-хозяина паразитами, являющимися естественными ограничителями нециклических пандемических процессов (возбудителями циклических монопандемий); в) когда вид-хозяин перестанет давать потомство, способное к размножению (см. разд. 4.3).

4. Как вариант исхода ретровирусной пандемии может иметь место эн- догенизация вируса и изменение эволюционной траектории вида Н. sapiens.

4.3, «Болезни эндогенной ретровирусной активности»

Инфицирование ретроэлементами генома таксона. Эпидемиология не-LTR-ретроэлементов. Эпидемиология LTR-ретроэлементов. Суперантигенные свойства HERVu многокомпонентные нециклические инфекционные процессы.

Патологические последствия взаимодействия эндогенных ретровирусов и ретроэлементов с экзогенными ретровирусами, имеющие место в масштабе жизни отдельного человека, кратко охарактеризованы в раза. 3.3. Ниже я изменю масштаб времени рассматриваемой проблемы с жизни отдельного человека, до жизни его как вида, т. е. до временных интервалов, в которые дают о себе знать эволюционные процессы.

Инфицирование ретроэлементами генома таксова. Также как у микроорганизмов-паразитов, у паразитических ретроэлементов есть свои излюбленные территории (в геноме хозяина, разумеется), где они существуют миллионы лет, притом что виды их хозяев меняются. LTR-ретроэлемен- ты равномерно распределены между AT- и GC-богатыми участками ДНК (AT- and GC-rich DNA). Ho Alu-элементы (относятся к «не-LTR-peTpo- элементам», классификацию ретроэлементов см, в разд. 1.2) «предпочитают» регионы, богатые по GC (GC-rich regions). Установлена строгая корреляция между плотностью активно транскрибируемых генов (что и отражает повышенное содержание GC) и плотностью Ahi-алементов, Отдельные хромосомы, такие как 19-я, содержат большое количество Alu-элементов. Хромосома Y, наоборот, показывает нехарактерно низкую плотность Alu- элементов относительно содержания GC, что связывают с накоплением в этой хромосоме псевдогенов. В противоположность Alu, LINE аккумулируются в регионах, богатых AT (AT rich regions). Последние содержат меньшее количество транскрибируемых генов, чем богатые по GC участки ДНК. SINE, так же как и Alu, зависят от транспозиции в составе LINE. Однако их повышенное содержание в участках ДНК, богатых GC, пока непонятно (Nelson Р. N. et аі., 2004).

Закономерности распределения по хромосомной ДНК интегрировавшихся с ней последовательностей ДНК, производных от HERV, еще на стадии изучения. Фиксация в пределах генома человека эндогенных ретро- вирусов коррелирует с генной плотностью (gene density, т. е. количеством генов на м. п. о.). Чем выше генная плотность в каком-то участке хромосомы, тем менее вероятно обнаружение в этом участке HERV или их «следов» виде solo-LTR. Достоверной корреляции фиксации эндогенных ретровирусов со скоростью рекомбинации в конкретном участке хромосомы не обнаружено (Katzourakis A. et аі., 2007),

«Новые» ретроэлементы в геномах эукариотов проходят через этапы «взрывов амплификации» («bursts of amplification»), когда они активно амплифицируются в их геноме в течение нескольких десятков миллионов лет. Такой пронесе, если его представить виде графика вне масштаба времени, похож на показанный на рис. 68 для распространения эпидемий (эпизоотий) циклического типа и даже имеет фазу инфекции, которую по аналогии можно назвать носительством (когда ретроэлементы утрачивают способность к транспозиции, но сохраняются в геноме клетки).

На рис, 88 показана приблизительная шкала времени формирования мобильных элементов в геноме современного вида человека.

MIR и Е2-элементы имеют более раннее происхождение, чем Ll и AJu, Весь период эволюционной истории ретроэлементов, отраженный на рисунке, MIR и L2 не были активны. Вероятно и то, что MIR относились к SINE-элементам, зависящим от активности L2. Иначе говоря, они имеют эволюционные параллели друг с другом. Взрыв активности ретроэлементов соответствует интродукции в геном нового ретроэлемента. Обратная транскрипция и клеточные механизмы рекомбинации ДНК создают условия для эволюции ретроэлементов в уже существующих видах (рис. 89).

Таблица 27