ГЛЮКАГОНОПОДОБНЫЕ ПЕПТИДЫ
(Glucagon-like Peptides, GLP)
GLP-1 и GLP-2. Полипептиды, образующиеся как продукты процессинга препроглюкагона под влиянием субтилизин-подобных конвертаз, в результате чего образуются глюкагон ( гормон, высвобождающийся в ответ на увеличение глюкозы в крови) или GLP-1 и GLP-2.
GLP-1 (Glucagon-like peptide-1), препроглюкагон [72-108]
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly- Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2
GLP-1 - инсулиноподобный полипептид, секретируемый из энтероэндокринных L-клеток кишечника. Стимулирует пролиферацию клеток панкреатических островков и
глюкозозависимую секрецию инсулина. Наряду с CART (Cocaine amphetamine regulated transcript), белком транскрипторной сигнализации, GLP-1 и GLP-2 синтезируются, в нейронах аркуатного ядра мозга и в ядре солитарного тракта, участвуя в центральной регуляции энергетического гомеостаза и потребления пищи. Рецепторы GLP-1, связанные с цАМФ- стимулируемым сигнальным каскадом, экспрессируются также в мозге. Локализация рецептора в мозге указывает на роль GLP-1 в стрессорном ответе и пищевом потреблении. GLP-1 и его структурные аналоги, связывающиеся с GLP-1 рецептором, обладают нейротрофной активностью и нейропротективными свойствами при индуцируемом глутаматом апоптозе нейрональных клеток.
GLP-2 (Glucagon-like peptide-2), препроглюкагон [126-159]
GLP-2 также синтезируется в энтероэндокринных клетках и нейронах. Он участвует в регуляции энергетического метаболизма и целостности кишечного эпителия. Исследование мРНК транскрипта рецптора GLP-2 в структурах ЦНС обнаружило его локализацию в гиппокампе, гипоталамусе, ядрах солитарного тракта, супрамамиллярных ядрах, черной субстанции. Биоактивная форма GLP-2 [1-33] выявлена в фетальных и взрослых клетках гипоталамуса и ствола мозга. GLP-2 реализует активность через цАМФ-сигнальный путь фосфорилирования и существенно снижает экзайтотоксичность глутамата в клетках гиппокампа через индукцию протеинкиназы А.
Нейропротективное действие GLP-2, очевидно, играет определенную роль при патологии ЦНС (см: Lovshin et al, 2004).См: Rouille Y. et al./ Differential processing of proglucagon by the subtilisin-like prohormone convertases PC2 and PC3 to generate either glucagon or glucagon-like peptides. J Biol Chem 1995;270:26488.
Orskov C. et al./ Complete sequences of glucagon-like peptide-1 from human and pig small intestine. J Biol Chem 1989;264:1286.
Larsen PJ. et al./ Ups and downs for neuropeptides in body weight homeostasis: pharmacological potential of cocaine amphetamine regulated transcript and pre-proglucagon- derived peptides. Eur J Pharmacol 2002;440(2-3):159.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
· Icv введение GLP-1[7-36]-амида снижает потребление пищи и вызывает симптомы висцеральных кишечных дисфункций (conditioned taste aversion); при этом доказано включение различных групп рецепторов GLP-1 (Kinzig et al, 2002). При непосредственном ведении пептида установлено, что анорексический эффект GLP-1 реализуется в структурах ядер вентролатерального гипоталамуса (Tachibana et al, 2004). Доказана возможность диффузии GLP-1 через гематоэнцефалический барьер (Kastin et al, 2002). Обоснована гипотеза, что вызываемая GLP-1 активация нейронов, содержащих кортиколиберин (GLP-1), ассоциируется с индукцией гипофизарно-адреналовой системы. Поскольку кортиколиберин также рассматривается как анорексигенный фактор, а в GLP-1- содержащизх нейронах
экспрессируются рецепторы лептина, речь идет о единой медиаторно-гормональной системе регуляции аппетита и пищевой функции (Sarkar et al, 2003).
· GLP-1 реализует свою активность за счет модуляции кальциевого ответа на рилизинг глутамата и деполяризацию мембраны; на уровне нервных клеток гиппокампа, где были исследованы эти процессы GLP-1 может играть важную роль в регуляции нейрональной пластичности и переживания клеток (Gilman et al, 2003).
· Icv введение GLP-1 и [Ser(2)]exendin(1-9), гомолога домена семейства глукагон/ GLP-1, существенно повышает ассоциативную и пространственную память животных.
У мышей с дефицитом GLP-1R отмечено снижение обучательных навыков, которые реконструируются введением в гиппокамп Glp1r генного трансфера. Дефицит рецептора GLP-1R снижает порог судорожной активности и нейронального повреждения, вызываемого каиновой кислотой (During et al, 2003).· Icv введение GLP-1[7-36] снижает уровень локомоторной активности и провоцирует реакцию страха у крыс (Moller et al, 2002). При непосредственном введении в мозг GLP-1 стимулирует повышение уровня АКТГ и кортикостерона и уровня тревожности в эксперименте; наибольшие реакции отмечаются при введении пептида в центральные ядра амигдалы. GLP-1 рассматривается как элемент медиаторной системы различной формы ответа на стресс (Kinzig et al, 2002 ).
· GLP-1 снижает уровень амилоидного пептида-бета in vivo и его предшественника в культуре нейронов; GLP-1 и эксцендин-4 (exendin-4), стабильный аналог пептида, защищают клетки культуры гиппокампа от апоптоза, вызываемого амилоидным белком, и от окислительного стресса. На этом основании GLP-1 рассматривается как возможная новая мишень для терапии болезни Альцгемера и других нейродегенеративных заболеваний (Perry T., Greig NH., 2002; Perry T. et al, 2003).
· Вводимые центрально и периферически агонисты рецепторов GLP-1 дозозависимо увеличивают уровень артериального давления и частоту пульса. Активация GLP-1R включает транскрипцию тирозингидроксилазы в содержащих катехоламины нейронах. GLP-1 рассматривается, таким образом, как фактор центральной регуляции гемодинамики, связанный с симпатической активностью in vivo (Baggio et al, 2002).