ИНГИБИРУЮЩИЙ ФАКТОР ЛЕЙКЕМИИ (Leukemia Inhibitory Factor, LIF)
Структура. Общая характеристика. Плеотропный гликопротеин; включает моноструктуру из 180 аминокислот с несколькими дисульфидными мостиками. LIF исходно описан как фактор, который тормозит пролиферацию и дифференцировку миелоидных лейкемических клеток мыши.
Рассматривается как цитокин, который влияет на активность различных типов клеток; рецепторы LIF экспрессируются в нейронах, мегакариоцитах, макрофагах, адипозных клетках, гепатоцитах, остеобластах, миобластах, почечном и легочном эпителии, плаценте, эмбриональных стволовых клетках, а также в некоторых линиях опухолей. В соответствии с исследуемыми функциями приобретал другие наименования: DIF, D-factor, DIA, DRF, HILDA, HSF-III, CDF/LIF.LIF человека реализует активность, взаимодействуя с рецептором, содержащим лиганд- связывающую альфа-цепь, размером 190 кДа, и сигнал-трансдукторную бета-цепь (gp130), которая связывает такие лиганды как CNTF, OSM, IL-6, IL-11. Внутриклеточный сигнал, запускаемый LIF, регулирует активацию Cа++/калмодулин-зависимой протеинкиназы IY, протеинкиназы С-дельта и тринскрипторного фактора ID1 (Florholmer et al. 2004).
Совместно с Фактором, стимулирующим (рост) колонии (CSF-1) LIF влияет на ранней стадии на дифференцировку миелоидных клеток (Aperlo et al. 1998). В культуре симпатических нейронов LIF непосредственно регулирует трансформацию норадренергического фенотипа в холинергический и экспрессирует синтез нейропептидов в этих клетках. В спинальных нейронах LIF стимулирует синтез ацетилхолина, вследствие чего в ранних публикациях LIF именовался как “cholinergic differentiation factor” (CDF).
Важным аспектом явилась способность LIF позитивно влиять на поврежденные нервные структуры, вследствие чего обсуждается вопрос о терапевтическом использовании рекомбинантного препарата LIF (АМ 424), прошедшего предклинические испытания (Kurek, 2000).
Биологические и медицинские аспекты LIF.
· Генетически модифицированные фибробласты, продуцирующие LIF, увеличивали рост кортикоспинальных аксонов при повреждении спинного мозга крыс. Одновременно регистрировалась сверхэкспрессия нейротрофина-3 (Blesch et al. 1999).
· LIF регулирует активность ряда нейропептидов и пептидных гормонов. В поврежденных аксотомией симпатических нейронах выявлена коэкспрессия LIF и VIP (Sun et al. 1994). Экспрессия LIF в клетках гипофиза регулирует синтез и секрецию АКТГ (Akita et al. 1995); вызываемая LIF индукция проопиомеланокортина (РОМС), предшественника опиоидных пептидов, способствует дифференцировке, развитию и созреванию клеток гипофиза (Yano et al. 1998). Исследования на трансгенных мышах со сверхэкспрессированным LIF в клетках гипофиза выявили ряд других модуляторов синтеза РОМС, связанных с активностью Фактора (Abbud et al. 2004).
· Установлен ретроградный транспорт LIF в сенсорных и моторных (но не в симпатических) нейронах. Этот транспорт увеличивается в 3-10 раз при аксональном повреждении нейронов (Curtis et al. 1994; Thompson et al.1997).
· . Вводимый локально в поврежденный нерв LIF доставляется антероградным способом от места транссекции к денервированной мышце (Bennett et al. 1999). Установлены синергические отношения NGF и LIF при аксотомическом повреждении нерва: снижение уровня NGF, характерное для повреждения, влечет экспрессию LIF и далее индукцию активности нейропептидов – галанина, VIP, NPY в сенсорных ганглиях (Verge et al. 1995; Zigmond et al. 1996; Shadiack et al. 1998).
· LIF участвует в регенерации микротрубочек после острого нарушения работы почек. Блокада эндогенного LIF специфическими антителами снижала число клеток и синтез ДНК в восстановительный период у крыс (Yoshino et al. 2003).
· У мышей установлено восстановление нарушенных локомоторных функций через 2,8 и
24 часов после введения LIF. Дополнительное исследование выявило большее число миелинизированных аксонов у таких животных (Zang, Cheema, 2003).
2.
Еще по теме ИНГИБИРУЮЩИЙ ФАКТОР ЛЕЙКЕМИИ (Leukemia Inhibitory Factor, LIF):
- СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ИЗДАНИЯ
- ПОДСЕМЕЙСТВО ЦИЛИАРНОГО (РЕСНИТЧАТОГО) НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА
- ИНГИБИРУЮЩИЙ ФАКТОР ЛЕЙКЕМИИ (Leukemia Inhibitory Factor, LIF)