4Л Клинико-лабораторные особенности инсулинорезистентности и наиболее информативные диагностические показатели, ассоциированные с нею у пациентов с инфарктом миокарда
Изучение механизмов развития ИР при патологических процессах, в том числе при ИМ, представляет собой актуальную проблему [15, 18, 19, 23, 130].
В рамках настоящего исследования для диагностики ИР использовали традиционные маркеры - концентрации инсулина и глюкозы в сыворотке крови больных ИМ, а также определение индекса ИР QUICKI [153, 249, 439].
Наличие ИР было впервые выявлено у 77% пациентов, перенесших ИМ (рисунок 4). При этом пациенты с ИР характеризовались наличием базальной и постпрандиальной гипергликемии, высоким постпрандиальным уровнем инсулина и С-пептида в крови и более низким индексом QUICKI по сравнению с контрольными значениями (рисунок 5, таблица 14). Логистический регрессионный анализа показал, что увеличение концентрации глюкозы и инсулина сопровождалось повышением риска развития ИР в 2,8 и 3,65 раза соответственно, а повышение уровня С-пептида - в 2 раза (таблица 23). Полученные результаты согласуются с данными литературы, свидетельствующими в пользу того, что манифестация ИР в ранней фазе ИМ является одной из характерных ответных реакций организма на катехоламиновый стресс [99, 117, 210], при этом нарушение метаболизма глюкозы и инсулина можно расценивать как следствие дисфункции поджелудочной железы и р-адренергической регуляции метаболических процессов в гепатоцитах в условиях катехоламинового стресса.ИР у пациентов с ИМ была ассоциирована с дислипидемией, характеризующейся обогащением плазмы крови ХС-ЛПОНП, ТАГ и снижением концентрации XC-JllШП (таблица 15).
Как известно, дислипидемия является наиболее документированным фактором риска коронарного атеросклероза и ИМ, что подтверждено многочисленными эпидемиологическими и клиническими исследованиями, установившими связь дислипидемии с коронарным атеросклерозом и его клиническими проявлениями [77, 78, 81, 104, 116, 538, 522, 525]. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии отчетливой корреляционной зависимости между концентрацией ХС, его атерогенных фракций в крови и уровнем смертности от ИБС.
Наиболее крупным исследованием такого рода является Фремингемское, MRFIT, начатое в 1948 г., анализ результатов которого продолжается до сих пор [116, 314]. Вместе с тем, не только гиперхолестеринемия, но и другие нарушения липидного обмена играют важную роль в развитии атеросклероза. Анализ данных литературы показывает, что изменение содержания как общего ХС, так и XC липопротеинов не всегда объясняют все случаи риска ССЗ: 20% сердечнососудистых событий происходит при отсутствии какого-либо из общепринятых факторов сердечно-сосудистых рисков [104]; в среднем 40% коронарных событий происходят при нормальных уровнях XC ЛПВП [242]; у лиц с нормальным уровнем XC ЛПВП количество коронарных событий лишь на 30% меньше, чем у лиц с пониженными уровнями XC ЛПВП [242]. Значительная часть коронарных событий также происходит и при нормальных уровнях XC Л11Н11. В таких случаях определяют содержание белков - апопротеина В (Апо-В), входящего в состав JllIHll и апопротеина А (апо-А), основного белкового компонента ЛПВП. При увеличении содержания Апо-В пропорционально увеличивается риск развития острых коронарных событий [78,81,242, 473].Исследования последнего десятилетия показали, что дислипидемия тесно связана с ИР [15, 99, 103, 114, 118]. Особое значение придается СЖК, их основным источником являются адипоциты, в которых в условиях катехоламинового стресса активируется гидролиз ТАГ под действием гормон- чувствительной липазы. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о повышенном уровне СЖК в острый период ИМ, при этом наличие ИР у пациентов с ИМ ассоциировалось с более выраженным увеличением концентрации СЖК в крови, что можно расценивать как результат нарушений метаболического и энергетического гомеостаза в клетках миокарда у данной категории больных, а уровень СЖК - как прогностический показатель, отражающий интенсивность этих нарушений. В то же время в ранний восстановительный период ИМ уровень СЖК снижался что, по- видимому, обусловлено интенсификацией процессов утилизации миокардом СЖК, необходимых для генерации АТФ.
Известно, что СЖК являются главным энергетическим ресурсом для кардиомиоцитов. Окисление СЖК обеспечивает сердцу до 70% АТФ, остальные энергопотребности удовлетворяются за счет окисления глюкозы. Интенсивность поступления СЖК в клетки миокарда определяется активностью цАМФ-зависимой протеинкиназы и концентрацией СЖК в плазме. Продукты и метаболиты окисления жирных кислот (Ацетил Ко А, НАДН*Н+, ФАДНг) в избытке являются естественными ингибиторами ферментов пируватдегидрогеназного комплекса аэробного окисления глюкозы, что ведет в уменьшению утилизации глюкозы миокардом [173, 197, 276, 350, 383]. При ишемии основным метаболическим путем, обеспечивающим кардиомиоциты энергией, служит анаэробный гликолиз, поскольку окисление СЖК сопряжено с более высоким потреблением кислорода. Нарушение утилизации миокардом СЖК вследствие ишемии и некроза миокарда ведет к накоплению последних в крови [173, 197, 276, 514, 516], изменению баланса прооксиданты/антиоксиданты, отражающегося в увеличении концентрации перекисей и дефицита тиолсодержащих соединений (таблица 17), что может негативно отразиться на функционировании бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Кроме того, СЖК не только влияют на секрецию инсулина бета-клетками, но и уменьшают его печеночный клиренс, что ухудшает периферическую чувствительность к инсулину и в конечном итоге способствует прогрессированию постпрандиальной гиперинсулинемии [382, 370]. В многочисленных исследованиях показана способность СЖК уменьшать связывание инсулина с инсулиновыми рецепторами, нарушать передачу сигнала от рецепторов в клетки и уменьшать утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями [269, 350, 366, 382, 386, 370, 550]. Избыточное поступление неэстерифицированных жирных кислот в печень приводит к усилению синтеза в ней ТАГ и ЛПОНП, увеличивая их содержание в крови, что усугубляет ИР. Высказанное предположение подтверждают результаты корреляционного и логистического регрессионного анализов - концентрация СЖК имела тесную связь с наличием бихимических маркеров ИР при ИМ (таблицы 16, 23).
Повышение уровня СЖК в госпитальном периоде заболевания было ассоциировано с трехкратным увеличением шансов выявления ИР. Сочетанное определение концентрации СЖК и инсулина сопровождалось улучшением диагностической значимости СЖК.Существенное значение в патогенезе ИР имеют адипокины - важнейшие регуляторы энергетического метаболизма, модулирующие синтез и секрецию инсулина [58, 59, 61, 62, 524, 526]. Для исследования роли адипокинового статуса в настоящей работе были выбраны маркеры, отличающиеся по механизму действия по отношению к инсулину. Лептин, резистин и РСБ выступают в роли медиаторов-индукторов ИР, адипонектин, напротив, повышает чувствительность тканей к инсулину [63,64, 65, 68, 88, 537, 539].
В результате проведенного исследования было выявлено, что развитие ИМ сопровождается гиперлептинемией, при этом высокие концентрации лептина в крови на протяжении всего госпитального периода ИМ были связанны с увеличением индекса ИР (таблица 18). Ранее было показано, что у пациентов как со стабильной формой ИБС, так и с ИМ концентрация лептина повышена в крови [274, 341]. Хорошо известно, что в кровотоке основным источником лептина, регулирующего аппетит, энергетический и липидный метаболизм являются адипоциты [321, 339]. В то же время, недавно установлено, что кардиомиоциты способны экспрессировать указанный адипокин, который, по-видимому, может участвовать в регуляции метаболизма
поврежденного ишемией миокарда. Так, согласно данным Fujimaki S (2001), у пациентов с ИМ, имеющих высокие концентрации кардиоспецифических ферментов в крови, уровень лептина был снижен; в свою очередь, у пациентов с повышенным уровнем лептина содержание кардиоспецифических ферментов, напротив, повышалось [219]. Однако вопрос о влиянии ишемии миокарда на экспрессию лептина в периферических тканях, в том числе в миокарде, остается наиболее дискуссионным. Согласно данным Purdham и др. (2004), ишемия миокарда вызывает снижение экспрессии лептина [444]. Однако Matsui Н. et al., (2007) экспериментально показали, что в условиях коронароокклюзии наблюдается повышенная экспрессия лептина и его рецепторов [306].
При этом в качестве потенциальных индукторов синтеза адипокина рассматриваются вазоконстирикторные пептиды эндотелии-1 и ангиотензин II, вовлекающиеся в формирование эндотелиальной дисфункции, характерной для ИМ [441]. Согласно экспериментальным данным, концентрация лептина в культуре кардиомиоцитов увеличивается при добавлении эндотелина -1 и ангиотензина II [333]. Обнаруженная нами высокая концентрация лептина в остром периоде ИМ, по-видимому, свидетельствует в пользу индуцирующего влияния ишемии на продукцию лептина как адипоцитами так и кардиомиоцитами. По-видимому, лептин способствует ограничению зоны некроза и регенерации миокарда в острый и ранний восстановительный периоды заболевания. Выявленная нами отрицательная зависимость между уровнем сердечной фракции креатинкиназы и лептином подтверждает данное предположение (R=-0,45 р=0,001), у здоровых лиц подобной ассоциации обнаружено не было.Предполагается, что лептин увеличивает окисление жирных кислот в ишемизированном миокарде [331, 341], что может, однако, действовать негативно на метаболизм и функциональную активность кардиомиоцитов. Во- первых, увеличение окисления жирных кислот под действием лептина не зависит от изменения активности цАМФ-зависимой протеинкиназы и сопровождается увеличением миокардиального потребления кислорода, возможно, из-за возросшей активности митохондриальных белков UCP 3 - разобщителей дыхания и фосфорилирования, что вызывает снижение эффективности сокращения сердечной мышцы [331]. Во-вторых, увеличение скорости окисления жирных кислот в миокарде ингибирует окисление пирувата и усиливает продукцию лактата, который запускает обмен протонов на другие катионы, что приводит к внутриклеточной перегрузке Ca^+ и способствует усугублению ишемического повреждения сердца [331]. Кроме того, СЖК также обладают разобщающим эффектом, и их повышение приводит к увеличению потребности кардиомиоцитов в кислороде и уменьшению продукции АТФ, следовательно, и к уменьшению сократительной способности поврежденного миокарда.
В-третьих, увеличение окисления жирных кислот идет параллельно с уменьшением инсулин-стимулируемого окисления глюкозы, в т.ч. по пути гликолиза, что способствует повышению уровня глюкозы, инсулина и C- пептидаи развитию ИР при развитии ИМ.Результаты проведенных раннее исследований свидетельствуют, что изменение концентрации лептина может служить одним из пусковых звеньев механизмов развития ИР [320, 321, 564]. Известно, что лептин участвует в регуляции чувствительности к инсулину независимо от изменения массы тела [331, 564]. У трансгенных мышей, полностью лишенных белой жировой ткани, а значит и способности продуцировать достаточное количество лептина, наблюдается широкий спектр метаболических нарушений, таких как дислипидемия, инсулинорезистентность и жировая инфильтрация печени. Трансплантация белой жировой ткани в физиологических количествах, а так же применение лептина улучшали чувствительность к инсулину у этих мышей [564]. У животных с инсулинзависимым диабетом применение лептина сопровождалось снижением уровня глюкозы в крови и нормализовало периферическую чувствительность к инсулину. Существует мнение, что лептин является связующим звеном между адипоцитами и клетками поджелудочной железы и стимулирует секрецию инсулина при снижении чувствительности к нему [488]. В то же время существуют работы, показывающие, что длительная гиперлептинемия ингибирует экспрессию мРНК инсулина [441], что в конечном итоге может служить пусковым механизмом при формировании гипергликемии и инсулинорезистентности при ИМ у больных даже в отсутствии диабетического анамнеза. По-видимому, при ИМ высокий уровень лептина способствует активации симпатикоадреналовой системы, которая, в свою очередь, стимулирует процессы липолиза в жировой ткани, приводящие к избыточному поступлению СЖК в системный кровоток, в том числе и портальную систему печени. Кроме того, лептин напрямую влияет на активность ТАГ-липазы в адипоцитах, способствуюя увеличению концентрации СЖК в крови [324, 347]. Поступая в печень, СЖК, с одной стороны, становятся субстратом для формирования ТАГ и атерогенных липопротеинов, с другой приводят к накоплению и других метаболитов липидного обмена (церамидов, диацилглицеридов), вызывающих нарушение пути передачи инсулинового сигнала и, тем самым, еще больше потенцируя ИР.
Одновременно с гиперлептинемией наблюдалось повышение уровня растворимой изоформы рецептора к лептину, причем в группе пациентов с ИР, выявлены более высокие значения данного параметра на протяжении всего периода госпитализации (рисунок 7). Выявленная положительная ассоциация между концентрацией растворимой формы рецептора к лептину и активностью КФК-МВ (R=O,46 р=0,001) у пациентов с ИР позволяет предположить, что нарушение в системе лептин-рецептор может ослабить защитное влияние лептина и способствовать повреждению кардиомиоцитов. Возможно, при ИМ происходит нарушение системной самоиндуцируемой отрицательной обратной связи в системе «лептин-рецептор», которая может вызывать лептинорезистентность, связанную с повышенным содержанием лептина и неспособностью его рецепторов адекватно реагировать на это [359,487].
Наряду с ишемией индуцирующим влиянием на секрецию лептина может обладать гипергликемия, наблюдаемая в госпитальном периоде ИМ. Подтверждением данного предположения является выявленная прямая зависимость между уровнем лептина и базальным/постпрандиальным уровнем глюкозы у обследованных пациентов (таблица 19). Кроме того, согласно экспериментальным данным продукты превращения гексоз активируют образование мРНК лептина и соответственно его продукцию в миоцитах и адипоцитах [58].
Установлено, что у пациентов с ИМ повышена концентрация резистина в крови как в острый, так и в подострый периоды заболевания (таблица 18). Источником резистина в организме человека являются наряду с адипоцитами клетки иммунной системы, что указывает на вовлечение резистина в регуляцию не только углеводного и липидного гомеостаза, но и воспалительной активности. Резистин уменьшает потребление жирных кислот и их метаболизм в скелетных мышцах через активацию аденозинмонофосфат активируемой протеинкиназы [166], вероятно, в связи с этим между концентрацией резистина и СЖК выявлена положительная зависимость (таблица 19). Экспериментально показано, что резистин является антагонистом инсулина [397]. Нами обнаружено более выраженное увеличение концентрации резистина у пациентов с ИМ и ИР, а также прямые корреляционные зависимости между концентрацией резистина и гликемией/инсулинемией (базальной и постпрандиальной), что свидетельствует в пользу индуцирующего влияния резистина на продукцию глюкозы гепатоцитами и угнетение инсулин- опосредованного захвата глюкозы тканями-мишенями. Кроме того, выявлены положительные корреляционные зависимости между уровнем резистина и провоспалительными цитокинами, что подтверждает точку зрения о вовлеченности резистина в регуляцию воспалительного процесса [462, 464, 465]. Резистин обладает поливалентными индуцирующими провоспалительными и проатерогенными эффектами, заключающимися в инициации экспрессии ФНО-а, эндотелина-1, молекул адгезии, хемокина-1 и пентраксина-3, СРВ [46,461].
По-видимому, при ИМ резистин потенцирует развитие ИР путем нарушения углеводного и липидного метаболизма, а также активации воспалительных факторов, что в совокупности оказывает негативное влияние на бета-клетки поджелудочной железы [461,527].
Новыми данными, полученными в работе, являются результаты определения концентрации РСБ у пациентов с ИМ. Установлено, что развитие ИМ сопровождалось увеличением концентрации РСБ на всем протяжении госпитального периода (таблица 18). РСБ является относительно недавно идентифицированным адипокином, его клиническое значение широко не освещено в литературе. Ранее было высказано предположение, что РСБ является продуцентом адипоцитов и макрофагов, который воздействует на мышцы и/или печень, ретинол-зависимым или ретинол-независимым образом, влияя на чувствительность к инсулину [51, 553]. Одним из наиболее обсуждаемых эффектов РСБ является нарушение тканевой чувствительности к инсулину [486, 553]. Нокаут генов, ответственных за экспрессию РСБ у мышей, сопровождался увеличением чувствительности к инсулину [214, 374].
Добавление в рацион кормления мышей с ожирением розиглитазона, препарата, улучшающего тканевую чувствительность к инсулину, сопровождалось уменьшением концентрации РСБ в крови и жировой ткани [214, 374,467, 482]. Кроме того, применение у мышей синтетического ретиноида фенретинида, увеличивающего экскрецию с мочой РСБ, сопровождалось уменьшением признаков инсулинорезистентности [214, 374, 467]. Повышение в сыворотке крови уровня РСБ сопровождалось индукцией в печени фермента глюконеогенеза фосфоэнолпируваткарбоксикиназы и нарушением сигнализации инсулина в мышцах [482]. Роль РСБ в качестве независимого фактора риска развития ИР и НТУ у пациентов с ИБС активно обсуждается [124, 199, 214, 466, 467, 486]. Результаты настоящего исследования
свидетельствуют о тесной ассоциации ИР при ИМ и высокой концентрации РСБ. Кроме того, по результатам логистического регерссионного анализа, РСБ из всех изучаемых адипокинов продемонстрировал наиболее тесную связь с наличием ИР при ИМ (таблица 22). Данный факт можно объяснить с позиции потенциирующего влияния других адипокинов, например, лептина и резистина на синтез РСБ клетками [257]. Подтверждают такое предположение результаты корреляционного анализа, свидетельствующие о наличии прямых зависимостей между концентрацией РСБ и лептином, резистином (таблица 19).
В отличие от лептина, резистина и РСБ, концентрация адипонектина, обладающего протекторными свойствами по отношению к нарушенной чувствительности к инсулину, снижалась на всем протяжении госпитального периода ИМ, особенно у пациентов с ИР (таблица 18). Известно, что адипонектин потенцирует эффекты инсулина: в скелетных мышцах адипонектин усиливает транспорт жирных кислот и их окисление, в гепатоцитах угнетает ключевые ферменты глюконеогенеза, в мышечных клетках усиливает транслокацию транспортера глюкозы ГЛЮТ-4 на клеточную мембрану и утилизацию глюкозы [66,67]. Сообщается, что адипонектин нейтрализует липотоксическое действие СЖК, инициирующих эндотелиальную дисфункцию и ИР [67]. По-видимому, при ИМ снижение уровня адипонектина способствует реализации липотоксического эффекта СЖК, что, безусловно, благоприятствует развитию и поддержанию ИР. Подтверждают это предположение результаты корреляционного анализа, свидетельствующие о наличии обратной зависимости между уровнем СЖК и адипонектина (таблица 19).
В последнее время в патогенезе ИР активно обсуждается роль грелина - гастро-интестинального эндокринного пептида, важного регулятора секреции гормона роста, индукции приема пищи и энергетического гомеостаза [224, 225, 226,228]. Установлено также, что кардиомиоциты способны синтезировать грелин, который оказывает различные протективные эффекты, в частности, подавляет апоптоз кардиомиоцитов, эндотелиальных клеток и улучшает функционирование левого желудочка при ишемии/реперфузии [176, 307]. Известно, что грелин модулирует секрецию инсулина и в силу этого рассматривается как перспективный молекулярный маркер ИР. Показано, что грелин способствует экспрессии a-и Р-субъединиц рецептора инсулина [226, 227]. В то же время инсулин в концентрациях 1-10 нм ингибирует базальную и стимулированную норадреналином секрецию грелина, но не влияет на экспрессию мРНК гормона [226, 227]. У лиц с ожирением концентрация грелина была снижена по сравнению с таковой у лиц с неизмененным метаболизмом [323]. Результаты множественного регрессионного анализа показали, что грелин имеет тесную положительную связь с индексом HOMA-IR независимо от антропометрических и метаболических параметров синдрома ИР [225,323]. Кроме того, у пациентов с СД 2 типа терапия метформином, улучшающим тканевую чувствительность к инсулину, сопровождалась увеличением концентрации грелина в крови [226].
В настоящем исследовании концентрация грелина была существенно снижена у пациентов с ИМ на протяжении всего госпитального периода, причем у пациентов с ИР изменения носили более выраженный характер (таблица 18). Аналогичные результаты были получены в ранее проведенных исследованиях, в то же время уровень грелина не коррелировал с индексом массы тела, что, по мнению авторов, связано с усиленным связыванием грелина с рецептором, но не с вовлечением грелина в регуляцию внутриклеточной сигнализации инсулина [361].
Не исключено, что при ИМ подавление секреции грелина может быть обусловлено дисбалансом в системе адипокинов, сопровождающимся дисфункцией инсулинсекретирующих клеток поджелудочной железы, нарушением липидного метаболизма и манифестацией ИР. Подтверждают предположение результаты экспериментальных исследований, продемонстрировавших антагонистические отношения между лептином и грелином [224], способность инсулина и СЖК в высоких концентрациях блокировать секрецию грелина [226], а также результаты корреляционного анализа, установившие для пациентов с ИМ отрицательные зависимости между уровнем грелина и лептина, инсулина и СЖК (таблица 20). Кроме того, как оказалось, уровень грелина был более информативным показателем ИР по сравнению с традиционными маркерами ИР и параметрами адипокинового статуса как в остром, так и в раннем восстановительном периодах ИМ (таблица 23). Следует отметить высокую диагностическую чувствительность и специфичность грелина (82-87%) как маркера ИР при ИМ. По своей диагностической значимости грелин превосходил инсулин в остром периоде ИМ, а комбинация грелина со свободными жирными кислотами улучшала их диагностическую значимость в отношении ИР.
При изучении компонентов провоспалительного статуса - ФИО альфа, ИЛ-6 и СРБ у всех пациентов выявлено повышение их уровней (таблица 21), что вполне закономерно при ИМ, в патогенезе которого воспалению принадлежит ведущая роль [11, 12, 30, 31, 32, 472]. Известно, что развитие ишемии миокарда влечет за собой возникновение системной и локальной воспалительной реакции, продукции провоспалитеэльных цитокинов - ФИО альфа и ИЛ 6 [11, 12, 279].
По данным литературы, ФИО альфа и ИЛ-6 синтезируются различными клетками иммунной системы и жировой ткани, эндотелиальными и эпителиальными клетками [240]. При развитии ИМ, согласно результатам экспериментальных исследований, основными источниками указанных цитокинов цитокина являются кардиомиоциты, активированные макрофаги и Т-лимфоциты, привлекаемые в зону ишемии и некроза [45, 384]. Очевидно, увеличение концентрации провоспалительных факторов в кровотоке пациентов указывает не только на повышенную продукцию цитокинов клетками, вовлеченными в патогенез ИМ, но и служит отражением активности процессов воспаления в области поврежденного миокарда. Результаты корреляционного анализа, выявившие прямые зависимости между уровнем ИЛ-6 и кардиоспецифическими маркерами некроза миокарда, служат подтверждением данного предположения (R=O,45 р=0,02).
Наряду с активацией синтеза цитокинов, ишемия и некроз кардиомиоцитов сопровождаются генерацией белков острой фазы воспаления, прежде всего СРБ, участвующего в реакциях, направленных на локализацию очага повреждения и ремоделирование миокарда [146, 221]. Известно, что уровень СРБ существенно повышается в крови уже через 6-8 час. после тканевого повреждения миокарда, достигает максимума через 24-48 час. и затем снижается с полупериодом циркуляции 6 час. [32, 220]. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о повышении концентрации СРБ у пациентов обеих групп, как в острый, так и в ранний восстановительный период заболевания (таблица 21). При этом наличие ИР определяло наибольшую концентрацию белка у пациентов с ИМ на протяжении всего периода наблюдения, что, возможно, связано и с более высоким уровнем ИЛ-6 у данной категории больных. Ранее проведенные исследования показали, что ИЛ-6 является одним из наиболее значимых индукторов синтеза СРБ. Подтверждают такое предположение также результаты корреляционного анализа, обнаружившие прямые зависимости между уровнем ИЛ-6 и C- реактивного белка (R=O,65 р=0,002). В то же время, в настоящей работе обнаружены прямые зависимости между концентрацией СРБ и активностью как общей, так и сердечной фракции креатинкиназы, что свидетельствует в пользу способности уровня СРБ наряду с ИЛ-6 отражать степень повреждения кардиомиоцитов при развитии ИМ (R=O,55 р=0,04 и R=O,61 р=0,01) [146].
Провоспалительные цитокины и острофазовые белки в последние годы активно изучаются в качестве маркеров ИР при ИМ [111, 144, 145, 168]. Роль ФНО альфа в патогенезе ИР среди провоспалительных цитокинов является одной из самых изучаемых [100, 154, 251, 273, 305, 436]. Хорошо доказанным является его участие в нарушении сигнализации инсулина в адипоцитах с последующей перестройкой метаболического сценария в клетках в сторону активации липолиза и избыточной секреции в кровоток СЖК, которые в последующем активируют в печени глюконеогенез и синтез ЛПОНП и Jll IHl 1. В макрофагах ФНО-а блокирует бета-субъединицу в инсулин-чувствительном СОЗб-рецепторе - «мусорщике» с повышенным поглощением окислительно- модифицированнных Л11Н11 и образованием пенистых клеток [277].
Согласно полученным нами данным, пациенты с ИМ и ИР демонстрируют более высокие концентрации в крови ФНО-а по сравнению с пациентами, не имеющими ИР (таблица 21), что подтверждает вовлечение цитокина в молекулярные механизмы интеграции сигнальных путей регуляции сигнализации инсулина и воспалительного ответа [154, 157]. По-видимому, при ИМ ФНО-а выступает в качестве триггерного фактора ИР, что подтверждают результаты логистического регрессионного и дискриминантного анализа: из всех изучаемых провоспалительных маркеров только ФНО-а имел тесную независимую связь с ИР (таблица 23).
Исследования показали, что ИЛ-6, наряду с провоспалительным и кардиодепрессивными эффектами, обладает аутокринными и паракринными свойствами [70, 243, 264, 285, 303, 531] и, возможно, участвует в формировании ИР у пациентов с ИМ. В крупном проспективном исследовании, проведенном в Великобритании в период с 1978 по 2005 г. с включением 7735 лиц мужского пола, не имеющих СД 2 типа и нарушенной толерантности к углеводам, была выявлена тесная ассоциация высокого уровня ИЛ-6 с риском развития СД 2 типа, независимо от возраста и наличия ожирения.
Некоторые исследователи полагают, что молекулярные механизмы, лежащие в основе опосредованной ИЛ-6 резистентности к инсулину, могут включать активацию провоспалительных серин/треонин стресс-киназ, белков- супрессоров сигнализации цитокинов и протеин-тирозиновых фосфатаз, действующих как физиологические негативные регуляторы инсулина [388]. Показано также, что ИЛ-6 повышает уровень СЖК в крови волонтеров-мужчин, что может вызывать резистентность к инсулину периферических тканей. Предполагается, что ИЛ-6 ингибирует активность липопротеинлипазы адипоцитов и, напротив, активирует, ц-АМФ-зависимую гормон- чувствительную липазу гепатоцитов, что способствует нарушению метаболизма циркулирующих в крови липопротеинов и накоплению СЖК, вызывающих нарушение функции инсулинового рецептора и развитие ИР [213]. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о повышенных уровнях ИЛ-6 и СЖК в острый период ИМ и о последующем их снижении в ранний восстановительный период заболевания. При этом в 1-е сутки у пациентов с ИР повышение концентрации ИЛ-6 и СЖК было наибольшим, что может быть связано с наличием глубоких метаболических нарушений, обусловленных более выраженной ИР у данной категории пациентов. По- видимому, усиленная продукция медиаторов воспаления при ИМ способствует активации липолиза, сопровождающегося избыточной секрецией СЖК в кровоток. Выявленная прямая корреляционная связь между уровнями ИЛ-6 и СЖК служит подтверждением такого предположения (таблица 22). Поступая в печень, СЖК, с одной стороны, становятся субстратом для формирования ТАГ и атерогенных липопротеинов, с другой - приводят к накоплению и других метаболитов липидного обмена (церамидов, диацилглицеролов), вызывающих нарушение пути передачи инсулинового сигнала, тем самым еще больше потенцируя ИР.
В последние годы установлено, что ИЛ-6 способен стимулировать генерацию in vitro различными клетками ИАП-1, являющегося не только ключевым компонентом системы фибринолиза, но и маркером ИР [73, 161, 434, 530]. Недавно установлено, что ИАП-1 способен блокировать сигнализацию инсулина в адипоцитах, в то же время экспозиция адипоцитов с высокими концентрациями инсулина сопровождалась повышенной экспрессией ИАП-1 в этих клетках [161, 397]. В настоящей работе обнаружено повышение концентрации ИАП-1 в обеих группах пациентов, причем наличие ИР определяло более высокие значения данного показателя в остром периоде ИМ. Вместе с тем, в ранний восстановительный период у пациентов обеих групп выявлено снижение уровня ИАП-1, что указывает на нормализацию фибринолитической активности на фоне лечения. Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о наличии прямой корреляционной зависимости между концентрацией ИЛ-6 и ИАП-1 у пациентов с ИМ, что подтверждает индуцирующее влияние ИЛ-6 на синтез указанного белка. По-видимому, при ИМ избыточно синтезируемый ИАП-1 приводит не только к торможению фибринолиза, накоплению фибрина и продуктов его деградации и тем самым к микрососудистым тромбозам, но и вовлекается в формирование ИР, активирующей протромботический статус [73].
СРБ, как показали результаты экспериментальных исследований, также способен самостоятельно индуцировать развитие ИР. У трансгенных крыс, экспрессирующих человеческий СРБ в высоких концентрациях, обнаружены метаболические нарушения, присущие инсулинорезистентному синдрому (гиперинсулинемия, гипергликемия и нарушение синтеза гликогена из глюкозы, стимулируемое инсулином в скелетных мышцах) [143]. D'Alessandris С. et al. (2007) установили, что СРБ индуцирует фосфорилирование серина в домене инсулинового рецептора, что нарушает способность последнего активировать фосфатидил-инозитол-3-киназу и приводит к развитию инсулинорезистентности в миоцитах крыс [141]. Кроме того, применение препаратов, нормализующих уровень глюкозы в крови, сопровождается значимым снижением концентрации СРБ, что является подтверждением участия СРБ в индукции ИР [155, 179, 230, 491].
Обнаруженные корреляционные зависимости между уровнем СРБ и метаболическими маркерами ИР свидетельствуют о том, что СРБ является не только ключевым медиатором воспаления, но и играет активную роль в метаболизме свободных жирных кислот и глюкозы, синтезе и секреции белков фибринолитической системы [80, 84, 108, 127, 277], которые могут быть вовлечены в патогенетические события, связанные с развитием инсулинорезистентности при инфаркте миокарда.
Обобщая результаты собственных исследований, следует отметить, что нарушения углеводно-липидного метаболизма и его регуляторов, провоспалительных и протромбогенных факторов ярко выраженные у пациентов с ИР, по-видимому, обусловили более тяжелое течение госпитального периода ИМ у данной категории пациентов. ИР ассоциировалась с более наличием факторов риска ИБС, тяжелым течением заболевания в госпитальном периоде, о чем свидетельствует высокая частота выявления Сообразующего ИМ с обширным повреждением миокарда, дисфункцией левого желудочка, коронарного русла и наличие госпитальных осложнений (таблицы 8, 9, 10, 11, 12, 13).
Следует обратить особое внимание на возможность верификации ИР у пациентов в госпитальный период ИМ и использовать с этой целью определение концентраций адипокинов (адипонектина и лептина), провоспалительных цитокинов (ФИО альфа, ИЛ-6) и грелина в госпитальном периоде заболевания. Так, методом дискриминантного анализа были получены канонические линейные классификационные функции, позволяющие диагностировать ИР и степень ее выраженности в остром и подостром периодах ИМ. Следует отметить высокое качество (88-97%) распознавания ИР посредством сопоставления предсказанной и наблюдаемой классификации в обучающей матрице.
Таким образом, патофизиологический феномен ИР при ИМ включает в себя многообразный комплекс метаболических нарушений, обусловленный дизрегуляции липидного и углеводного обменов, связанной с клиническими особенностями течения ИМ, тромбогенезом, воспалением в зоне повреждения миокарда.
4.2
Еще по теме 4Л Клинико-лабораторные особенности инсулинорезистентности и наиболее информативные диагностические показатели, ассоциированные с нею у пациентов с инфарктом миокарда:
- ОГЛАВЛЕНИЕ
- 4Л Клинико-лабораторные особенности инсулинорезистентности и наиболее информативные диагностические показатели, ассоциированные с нею у пациентов с инфарктом миокарда