Манифестация сахарного диабета 2 типа как позднее осложнение инфаркта миокарда
ИМ продолжает ассоциироваться с высокой вероятностью верификации СД в остром периоде заболевания. В среднем 19-23% больных с ИМ страдают
СД 2 типа [7]. Однако у значительной части пациентов диагностируется нарушение толерантности к глюкозе.
Данная категория больных представляет группу высокого риска развития не только кардиоваскулярных осложнений [7, 325], но и СД, значительно ускоряющего прогрессирование атеросклероза и его клинических проявлений [2, 7, 48, 325, 490].По результатам настоящего исследования у 14,5% пациентов через год после перенесенного ИМ был диагностирован СД 2 типа (рисунок 14). В госпитальном периоде ИМ для этих пациентов было характерно наличие выраженной степени ИР, которая проявлялась базальной и постпрандиальной гипергликемией, гиперинсулинемией, высоким уровнем С-пептида (таблица 28) и низкимим значениями индекса QUICKI (рисунок 15). Через год после ИМ ИР усугублялась, достигала диагностических значений СД и сочеталась с увеличением числа неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая развитие повторных ИМ, прогрессирующей стенокардии и декомпенсации хронической сердечной недостаточности (таблица 27).
Отдаленной манифестации СД предшествовало более тяжелое течение госпитального периода ИМ: наличие сердечной недостаточности, рецидивирующей ишемии и сократительной дисфункции миокарда (таблица 26).
Немаловажным аспектом для манифестации СД в отдаленном периоде ИМ могло явиться наличия факторов риска ССЗ - ожирения, артериальной гипертензии и наследственно отягощенного анамнеза по СД (таблица 26), имеющих ИР в качестве общего патогенетического звена []. Следует отметить, что, по нашим данным, с помощью регрессионного анализа наличие ИР в госпитальном периоде ИМ было ассоциировано с четырехкратным увеличением риска развития СД 2 типа через год (ОШ 4,17 95% ДИ 1,12-15,58), что согласуется с представлениями о триггерной роли нарушений углеводного обмена в манифестации СД.
По результатам, полученным в настоящем исследовании, ИР при ИМ сопровождалась изменением уровня СЖК - у пациентов с дебютом СД после
перенесенного ИМ уровень СЖК как в острый, так и в ранний восстановительный периоды заболевания оказался более высоким, чем у пациентов без диабета (таблица 28). При этом увеличение традиционных показателей липидного спектра (ХС и его транспортных ЛП, ТАГ) было одинаково выраженным у пациентов независимо от развития в последующем СД (таблица 28). При физиологических условиях СЖК способны стимулировать секрецию инсулина бета-клетками как через собственные рецепторы (FFAR1/GPR40) на бета-клетках, так и посредством промежуточных продуктов обмена (LC-KoA, DAG, PL), которые вовлекаются в сигнальные пути регуляции секреции инсулина. Однако хронический избыток СЖК, обусловленный, по-видимому, активацией липолиза в адипоцитах и нарушением утилизации СЖК кардиомиоцитами в условиях ишемии миокарда в сочетании с гипергликемией уменьшает биосинтез и секрецию инсулина и индуцирует апоптоз Р-клеток [385, 386, 514]. Избыток СЖК также может вызвать нарушение функций митохондрий кардиомиоцитов, включая избыточную генерацию активных форм кислорода; увеличение внутриклеточной концентрации кальция и натрия, что способствует снижению функциональной активности клеток [143]. Формирующийся метаболический порочный круг приводит к функциональным, биохимическим и морфологическим нарушениям и в конечном итоге способствует манифестации СД и прогрессированию сердечной недостаточности. Известно, что патологическая активация СЖК ограничивается адипонектином, который блокирует синтез СЖК, усиливает их окисление, увеличивает чувствительность тканей к инсулину [63, 64]. По-видимому, снижение концентрации
адипонектина в остром периоде ИМ может способствовать реализации липотоксических эффектов СЖК, формированию ИР и манифестации СД в отдаленные сроки заболевания.
Более сильное прогностическое значение по сравнению с адипонектином проявлял РСБ, увеличение которого в 1,60-1,99 раз повышало риск развития СД.
Высокая диагностическая ценность РСБ обусловлена, на наш взгляд, его способностью индуцировать ферменты глюконеогенеза и, как следствие, гипергликемию. Кроме того, РСБ уменьшает инсулин-стимулированное поглощение глюкозы миоцитами, угнетает функционирование белка- переносчика глюкозы GLUT-4, ингибирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы []. Увеличению экспрессии РСБ может способствовать лептин, концентрация которого повышается в 1,8 раза у больных с СД (таблица 29). Ранее было показано, что лептин обладает дозозависимым эффектом по отношению к стимуляции экспрессии РСБ в адипоцитах [361].У пациентов с манифестацией СД через год после ИМ прослеживались более выраженные признаки неспецифического воспалительного процесса (повышение концентрации ИЛ-6, ФНО-а и СРБ) в остром периоде заболевания. Возрастание концентрации провоспалительных факторов сопровождалось гипергликемией и гиперинсулинемией, увеличением уровня СЖК, адипокинов, инициирующих ИР, дефицитом антидиабетогенных факторов - адипонектина и грелина.
В условиях физиологической нормы согласованное взаимодействие между адипокинами, индуцирующими и блокирующими развитие ИР, координируется провоспалительными цитокинами, которые также обладают способностью модулировать внутриклеточный сигналинг инсулина [541, 558]. Известно, что провоспалительные факторы способны индуцировать экспрессию мРНК адипокинов в кардиомиоцитах и адипоцитах [558]. В то же время адипокины оказывают активное влияние на синтез ФНО-а и ИЛ-6 клетками иммунной системы [558]. По-видимому, в остром периоде инфаркта миокарда провоспалительные факторы, в избытке экспрессирующиеся в зоне ишемии/некроза миокарда и выделяемые в кровоток оказывают существенное влияние на нарушение баланса в системе адипокинов, с преобладанием адипокинов, ухудшающих тканевую чувствительность к инсулину, способствующих гипергликемии и манифестации СД в течение года.
Связь между активацией воспаления и тромбоза, лежащего в основе осложнений атеросклероза, в частности, острого ИМ, известна давно [410].
Большинство коронарных тромбозов происходит в результате дестабилизации атеросклеротической бляшки и сопровождается выходом в системный кровоток провоспалительных цитокинов, которые запускают каскад событий, приводящих к широкому распространению воспаления, травмы эндотелия и тромбозу сосудов [185]. В дополнение к инициации воспалительного каскада, провоспалительные цитокины активируют генерацию белков, угнетающих систему фибринолиза, в частности ИАП-1 [374]. Нами обнаружено повышение концентрации ИАП-1 в обеих группах пациентов, причем у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа через год после ИМ значения данного показателя в госпитальном периоде были более высокие (рисунок 11). У больных с ИМ выявлено наличие корреляционных зависимостей между концентрацией ИАП-1 и ИЛ-6 (R=O,51 р=0,002), и ФНО-а (R=O,47 р=0,001), что подтверждает наше предположение о вовлечении в патологический процесс тромбообразования цитокин-ассоциированных механизмов.
Повышение концентрации ИАП-1 может быть также связано с дефицитом грелина (таблица 29), концентрация которого была низкая особенно у пациентов с верифицированным через год СД. Ранее показано, что уровень ИАП-1 отрицательно коррелирует с уровнем грелина у пациентов с ожирением [237]. Авторы предполагают, что подавление секреции грелина может быть следствием более высокой резистентности к инсулину, связанной C накоплением висцерального жира и повышением концентрации ИАП-1.
Для грелина было характерно наличие высокой прогностической ценности по отношению к развитию СД как на 1-е так и на 12-е сутки ИМ. Грелин, как и адипонектин, способствует улучшению чувствительности к инсулину посредством активации AMP-киназы и нейтрализации цитотоксических эффектов СЖК и промежуточных продуктов их метаболизма.
Таким образом, полученные результаты подтверждают мнение, что ИР и СД при ИМ проявляются не только нарушением углеводного обмена, а формируются, многообразным комплексом взаимообусловленных патологических механизмов, вовлекающихся в развитие инфаркта миокарда - дислипидемии, атеротромбоза, активации локального воспаления в области атеросклеротической бляшки и дисфункции адипоцитов. Подтверждают предположение результаты математического моделирования, применение которых позволило рассчитать формулу прогнозирования развития сахарного диабета в отдаленный период течения ИМ. В модель пропорциональных рисков Кокса, кроме ИР, как независимые предикторы вошли СЖК, адипонектин и РСБ, оцененные на 12-е сутки ИМ. Среди клинических показателей - возраст и ФВ левого желудочка, отражающая функциональную активность кардиомиоцитов. Очевидно, аккумуляция в периферическом кровотоке адипокинов, ухудшающих тканевую чувствительность к инсулину на фоне дефицита инсулин-протективных адипонектина и грелина, провоспалительных и протромбогенных белков, способствует ухудшению функционирования кардиомиоцитов, нарушению сократительной функции миокарда и манифестации СД на этом фоне.
4.4