Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям

Пролиферирующие клетки, как правило, более чувствительны к раз­личным токсичным агентам, чем клетки покоящиеся. В значительной сте­пени это объясняется тем, что только в пролиферирующих клетках про­исходит синтез ДНК, на подавлении которого собственно и основано действие многих цитотоксических агентов.

В то же время неоднократно упоминавшееся кардинальное свойство опухоли — нестабильность генома и обусловленная ею клональная ге­терогенность — способствуют непрерывной генерации в ней новых кле­точных вариантов, из которых некоторые резистентны к цитотоксическим воздействиям. Именно эти клоны опухолевых клеток отбираются в про­цессе лечения онкологических больных, что делает каждый последующий курс менее эффективным. Основными методами консервативного лече­ния злокачественных опухолей являются гормоно- и химиотерапия, в про­цессе которых обнаруживают феномен возникновения в опухолевых клет­ках соответствующего вида резистентности, в основе которой лежат специфические механизмы.

Гормональная резистентность опухолей. Среди гормональных соединений, способных эффективно регулировать рост клеток, наиболее распространенными и активно используемыми в клинической практике являются стероидные гормоны (андрогены и эстрогены, продуцируемые соответственно мужскими и женскими половыми железами, гормоны группы прогестинов; кортикостероидные гормоны, продуцируемые корой надпочечников).

Различают гормонально-зависимые (частично или полностью регу­лируемые стероидными гормонами) и гормонально-независимые (пол­ностью выходящие из-под контроля) опухоли. В связи с этим основной задачей является определение степени гормональной зависимости кон­кретной опухоли, что служит основанием для назначения гормонотерапии.

Вслед за проникновением стероидных гормонов в клетки-мишени они образуют комплекс со специфическим белком-рецептором, локали­зованным в цитоплазме. Гормонрецепторный комплекс транслоцирует- ся затем в ядро, где взаимодействует с определенными последователь­ностями ДНК, воздействуя тем самым на активность прилежащих генов. Таким образом, присутствие в клетке специфического рецептора — не­обходимое условие сохранения ею гормональной зависимости. Однако во многих опухолях специфический гормонсвязывающий рецептор отсут­ствует, поэтому они становятся гормонально-независимыми. Определе­ние концентрации гормональных рецепторов в опухолевой ткани сегодня обязательно при раке яичника, молочной железы, простаты, аденокарци­номе матки и др.

Опухолевая прогрессия может приводить к потере клетками специ­фических гормонсвязывающих рецепторов и в результате — к возникно­вению гормональной резистентности опухолей.

Присутствие специфического рецептора — хотя и необходимое, но далеко не достаточное условие гормональной зависимости клетки. Су­ществуют опухоли, клетки которых содержат гормонсвязывающие рецеп­торы, но утратили (полностью или частично) гормональную зависимость в результате тех или иных дефектов на нижележащих этапах соответству­ющих сигнальных путей. Кроме того, гормональная зависимость опухоли может резко снижаться в присутствии факторов роста, вызывающих ак­тивную клеточную пролиферацию.

Гиперпродукция ростовых факторов и их рецепторов, активация сиг­нальных путей — процессы, обусловливающие гормональную резистен­тность опухолей даже при сохранении последними специфических гор­монсвязывающих рецепторов.

Отмеченные выше характеристики опухоли — концентрация гормон­связывающих рецепторов и активность сигнальных путей — не являются чем-то неизменным и статичным. Понятие «прогрессии» подразумевает способность опухоли приспосабливаться к окружающей среде, в частно­сти к действию цитостатических соединений. Стероидные гормоны — не исключение. Повторяющиеся курсы гормонотерапии могут вызывать по­явление клонов опухолевых клеток с пониженной гормональной чувстви­тельностью и лишь сочетание разных видов лечения может оказаться эффективным.

Резистентность опухолей к химиопрепаратам. Существует прин­ципиальное положение, согласно которому опухолевые клетки не обла­дают какими-либо свойствами, которыми не были бы наделены клетки нормальные на тех или иных стадиях своего жизненного цикла. Это поло­жение применимо и к феномену резистентности опухолей к химиопрепа­ратам. Один из типов такой резистентности обусловлен резким усилени­ем в опухолевых клетках механизма, функционирующего и в норме. Так, в клетках разных типов существует универсальный механизм удаления ксе­нобиотиков — чужеродных соединений. Центральным звеном этого ме­ханизма является так называемый Р-гликопротеин — белок, который действует подобно насосу, активно связывая и выбрасывая из клетки чу­жеродные соединения различных типов. Этот феномен называют множе­ственной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Для многих злокачествен­ных опухолей характерен высокий уровень МЛУ, причем существенно увеличивающийся при продолжительном их контакте с различными хи­миопрепаратами. Молекулярный механизм этого явления — амплифика­ция в опухолевых клетках соответствующих генов группы MDR (от англ, multi-drug resistance).

Одна из причин резистентности злокачественных опухолей к дейст­вию химиопрепаратов — активация защитной системы множественной лекарственной устойчивости.

Феномен МЛУ, хотя и не единственный, но практически наиболее важ­ный способ защиты клетки от цитотоксического действия различных хи­миопрепаратов.

Таким образом, в области экспериментальной онкологии сделаны фундаментальные открытия, значительно расширившие наши представ­ления не только о том, как нормальная клетка трансформируется в опухо­левую, но и каковы механизмы ее размножения, функционирования и ги­бели. «Загадка рака», как ее представляли еще некоторое время тому назад, более не существует, поскольку при невыясненности пока еще многих деталей совершенно ясны основные принципы клеточной транс­формации. Нет никаких сомнений в том, что в исторически короткий срок будут заполнены все недостающие информационные «бреши». Прогресс в теоретическом плане очевиден, однако менее существенны достиже­ния в лечении злокачественных новообразований. Не удалось,пока выя­вить такие биохимические особенности опухолевых клеток, которые по­зволяли бы, с одной стороны, идентифицировать процесс на самых ранних, ещедоступныхлечению, стадиях его развития, и, с другой — найти ту «магическую пулю», которая избирательно поражала бы злокачествен­ные клетки, не затрагивая нормальные.

Тем не менее, есть основания для осторожного оптимизма. Во-пер­вых, становятся все более эффективными профилактические мероприя­тия, способные резко снизить онкологическую заболеваемость (профи­лактика курения, алкоголизма, других вредных привычек, экологические мероприятия, улучшение условий труда). Во-вторых, развиваются мето­ды ранней диагностики, в том числе основанные на последних достиже­ниях молекулярной биологии и генной инженерии. В-третьих, наряду с классической лечебной триадой (хирургия, химиотерапия, облучение) для лечения онкологических больных начинают применять принципиально новые методы — иммунотерапию и фотодинамическую терапию, атакже биотехнологические подходы, направленные на активацию в опухолевых клетках генов-супрессоров и проапоптических генов. При этом главной становится проблема избирательной доставки генных конструкций в опу­холевые клетки.

Весьма обнадеживающие результаты получены в поиске препара­тов, блокирующих формирование сосудистого ложа в опухолевой ткани и позволяющих таким «обходным» путем тормозить рост опухоли Прини­мая во внимание быстрый прогресс во всех этих направлениях, можно ожидать ощутимые практические результаты уже в ближайшем будущем.