Модели на основе введения 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина

1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТИ) - предшественник специфического для ДА-ергических нейронов токсина МФП+. МФТИ привлек внимание ученых при обнаружении специфических нарушений двигательных функций, характерных для БП, у людей, синтезирующих героин, а также у наркоманов (Langston et al., 1983).

В отличие от 6-ГДА, МФТП легко проникает в мозг через гематоэнцефалический барьер, захватывается клетками глии, где с помощью фермента деградации ДА - МАО Б, метаболизируется в ^метил-4-фенил-2,3-дигидропиридин-ион (МФДП+), который окисляется до МФП+, токсина ДА-ергических нейронов. МФП+, будучи структурным аналогом ДА, проникает в ДА-ергические нейроны с помощью ДАТ, где ингибирует первый комплекс дыхательной цепи митохондрий, что приводит к окислительному стрессу, снижению уровня АТФ в нейроне и в конечном итоге - к гибели ДА-ергических нейронов - ключевому проявлению патогенеза БП (см. рис. 1) (Langston et al., 1983; Nicklas et al., 1985; Mizono et al., 1987; Gerlach, Rie- derer, 1996; Przedborski et al., 2000). Отсюда следует, что МФТП-индуцированная патология нигростриатной ДА-ергической системы является весьма адекватной экспериментальной моделью БП. Классическим объектами для моделирования БП с помощью МФТП являются мыши, крысы, кролики, кошки, минисвиньи и обезьяны (Кучеряну, Крыжановский, 2000; Arai et al., 1990; Schneider et al., 1994; Mikkelsen et al., 1999). Однократная инъекция МФТП у большинства видов грызунов не приводит к значительному накоплению нейротоксина, т.к. МФТП (протоксин) практически полностью выводится из мозга в первые сутки. Лишь у обезьян протоксин и МФП+ (активный токсин) в значительном количестве аккумулируются в мозге и сохраняются на протяжении 20 дней (Johannesse et al., 1985). Несмотря на то, что чувствительность к МФТП гораздо выше у обезьян, самым распространенным объектом для моделирования БП с помощью МФТП являются мыши.

2.1.1.