Нарушение поведения в фазе быстрого сна (RBD) при болезни Паркинсона
Другим ранним парасомническим нарушением при БП, как указывалось выше, является RBD (Гусев и др., 2010; Литвиненко и др., 2011) - явление, в определенной степени зеркальное по отношению к нарколептической каталепсии.
Последняя характеризуется неадекватными выключениями мышечного тонуса (прямо из бодрствования, а не ближе к концу каждого цикла сна, при переходе от медленного сна к фазе быстрого сна). RBD же, наоборот, характеризуются неадекватными включениями мышечного тонуса и произвольных движений во время быстрого сна, когда они должны быть подавлены (Luppi et al., 2011). Двигательная и поведенческая активность в фазе парадоксального (быстрого) сна была обнаружена в середине шестидесятых годов прошлого века в экспериментах на кошках с электролитическими разрушениями в области синего пятна (LC) крупнейшим сомнологом Мишелем Жуве и его сотрудниками (Jouvet, Delorme, 1965) и названа ими «онейрическим поведением». Недели через три после операции, в течение которых отмечалось полное выпадение периодов парадоксального сна, кошки, не просыпаясь, начинали демонстрировать галлюцинаторное поведение - нападение на воображаемого врага - в те периоды, когда должен был наступать парадоксальный сон. Предварительно в лаборатории М. Жуве было показано, что отдельные проявления парадоксального сна (мышечное расслабление и подергивания, быстрые движения глаз, характерные изменения электрической активности мозга и пр.) связаны с активностью отдельных, пространственно разделенных групп нервных клеток в «центре быстрого сна». Эти скопления нервных клеток находятся, как они обнаружили, в наиболее древних, задних отделах мозга - в области варолиева моста, где располагается в том числе и синее (голубое) пятно. Это послужило основой для первоначально выдвинутой М. Жуве «норадренергической» гипотезы парадоксального сна.В дальнейшем, однако, многочисленными работами различных лабораторий было показано, что так называемый «центр быстрого сна» расположен в латеродорзальной/педункулопонтинной области покрышки моста (LDT/PPT) и близлежащих отделах, и выделяет в качестве медиатора (передатчика) молекулы глутамата и ацетилхолина.
Известно, что в области моста и в продолговатом мозге есть особая группа нейронов, посылающих свои длинные отростки - аксоны - вниз, в спинной мозг, для осуществления функции торможения произвольных движений. Основным тормозным медиатором этой системы является аминокислота глицин. Эти нейроны почти не разряжаются, когда человек или животное двигается, усиливают частоту разрядов в покое и сне и максимально активны - в быстром сне, когда возникают сновидения и мышечная деятельность полностью подавлена (Ковальзон, 2011а,б).Затем это открытое М. Жуве с сотрудниками явление - появление двигательной и поведенческой активности в парадоксальном сне - было тщательно изучено Эдрианом Моррисоном (Моррисон, 1983; Morrison, 1988; Sanford et al., 2001) на кошках и крысах и названо «парадоксальным сном без атонии». Значительный вклад в изучение этой проблемы был внесен также работами лаборатории Джерома Сигела (Lai et al., 2010). Эти исследования показали, что «парадоксальный сон без атонии» может возникать уже через несколько дней после разрушения, причем существует взаимно однозначное соответствие между локализацией разрушения и демонстрируемым поведением. Наблюдались два типа эффектов: «парадоксальный сон без атонии и без поведения» и «парадоксальный сон без атонии с демонстрацией целенаправленного поведения».
В первом случае возникают необычно сильные подергивания конечностей, но голова кошки остается неподвижной, несмотря на сохранение тонуса мышц затылка, и поведенческие акты не возникают. Это происходит в случае небольших или односторонних разрушений, ограниченных медиальной частью LC и прилегающей к ней с медиальной стороны ретикулярной формацией. Такие разрушения затрагивают описанный М. Жуве и его сотрудниками тегменто-ретикулярный проводящий путь, опосредующий, по их предположению, атонию парадоксального сна.
При более обширных разрушениях возникают ориентировочные реакции, движения на полусогнутых лапах и нападения на несуществующие объекты, которые сохраняются на протяжении 2-12 недель, после чего постепенно сменяются менее выраженными эффектами 1-го типа.
Особенно ярко атакующие формы поведения в опытах Э. Моррисона были выражены в случае, если разрушения захватывали путь, нисходящий из центрального миндалевидного ядра. Поскольку кошки с такими разрушениями и в бодрствовании демонстрировали повышенную двигательную активность (в открытом поле), Э. Моррисон предположил, что эти разрушения не только устраняют супраспинальное торможение мотонейронов, но и растормаживают так называемый «локомоторный генератор», или «среднемозговой двигательный центр». Этот «центр» был открыт почти полвека назад отечественными нейрофизиологами Г.Н. Орловским, Ф.В. Севериным и М.Л. Шиком.В течение двух десятилетий «парадоксальный сон без атонии» не привлекал внимания клиницистов, считаясь чисто лабораторным феноменом. Однако в 1986 г. Карлос Шенк с соавторами впервые описал подобную патологию у пяти пожилых мужчин с серьезными неврологическими нарушениями, назвав ее «REM Behavioral (или Behavior) Disorders» (RBD) (Schenck et al., 1986; Гусев и др., 2010). После этого было опубликовано множество сообщений о различных вариантах RBD при поражениях ствола, возникающих по самым разным причинам: развитии нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний, инсультах, травмах и опухолях. Наконец, в 2007 г. двадцать ведущих специалистов - неврологов и нейрофизиологов США и Германии, объединившись, опубликовали фундаментальный обзор, исчерпывающий (на тот момент) все имеющиеся знания по этому вопросу (Boeve et al., 2007). Проанализировав все, что известно о механизмах генерации быстрого сна на классической модели мозга кошки и значительно более детально изученной модели мозга крысы, авторы попытались экстраполировать эти данные на мозг человека, в котором эти механизмы по понятным причинам изучены гораздо хуже (рис. 5) (Boeve, 2010).
Один из авторов «крысиной» модели регуляции быстрого сна, ученик и преемник Мишеля Жуве, Пьер-Эрве Люппи в недавнем обширном обзоре, написанном им совместно с группой своих сотрудников, пришел к сходному выводу о том, что развитие RBD в этой модели может быть обусловлено двумя причинами.
Во-первых, специфическим разрушением небольшой группы глутаматергических «PS-on» нейронов, расположенных в SLD и ответственных за мышечную атонию в парадоксальном (быстром) сне. Во-вторых, специфическим разрушением ГАМК/ глицинергических премотонеиронов, локализованных в вентральном гигантоклеточном ядре продолговатого мозга (примерно соответствует MCRF) (Luppi et al., 2011). Характерно, что в этоИ работе (Luppi et al., 2011) вообще отсутствуют упо-
Рис. 5. Схематическое изображение стволовых ядер и связей, имеющих отношение к быстрому сну, движениям и когнитивноИ деятельности
В соответствии с шестью стадиями Браака (см. рис. 1), последовательное развитие альфа-синук- леиновой патологии и нейродегенерации начинается с продолговатого и обонятельного мозга и заканчивается новоИ корой. В 1-й стадии (не представлено) поражением затрагиваются двигательные ядра IX/X нервов, промежуточная ретикулярная зона и обонятельная луковица. В стадии 2 (слева) представленность телец Леви в структурах, уже вовлеченных в процесс в стадии 1, увеличивается и, кроме того, вовлекаются каудальные ядра шва, крупноклеточное ядро ретикулярной формации (MCRF), структуры, непосредственно прилежащие к синему пятну (peri-LC), и, возможно, сублатеродорзаль- ное ядро (SLD). Предполагается, что RBD возникают тогда, когда достигается достаточная степень разрушения в этих трех последних ядрах. В стадии 3 (справа) нарастает патология в структурах, вовлеченных в процесс в стадии 2, а также захватываются педункулопонтинные ядра покрышки моста (PPN), черная субстанция (SN) и базальные ядра Мейнерта (NBM). При достижении определенной степени разрушения SN появляются признаки паркинсонизма, а дегенерации NBM - и когнитивные нарушения. В стадиях 4-6 (не представлено) в альфа-синуклеиновую патологию и нейродегенерацию вовлекаются лимбические и неокортикальные структуры. Такая временная последовательность развития патологии объясняет, почему у многих больных с тельцами Леви RBD предшествуют паркинсонизму и деменции.
Сокращения: AHC - anterior hom cells, клетки передних рогов; LC - locus coeruleus, синее пятно; LDTN, laterodorsal tegmental nucleus, латеродорзальное ядро покрышки; LPT - lateral pontine tegmentum, латеральная покрышка моста; MCRF - magnocellular reticular formation, крупноклеточная ретикулярная формация; NBM - nucleus basalis of Meynert, базальное ядро Мейнерта; PC - precoeruleus, пре- церулеус; PPN - pedunculopontine nucleus, педункулопонтинное ядро; SLD - sublaterodorsal nucleus, сублатеродорзальное ядро; SN - substantia nigra, черня субстанция; vlPAG - ventrolateral part of the periaqueductal gray matter, вентролатеральная часть околоводопроводного серого вещества (Boeve, 2010), печатается с разрешения минания о существовании «локомоторного генератора» и ссылки на фундаментальный обзор Б.Ф. Беве с соавторами (Boeve et al., 2007).
Учитывая важнейшую роль RBD как фактора, предшествующего развитию си- нуклеопатий у 80% больных, разработаны модели этого нарушения путем разрушения сублатеродорзального ядра моста или гигантоклеточного ретикулярного ядра продолговатого мозга у взрослых кошек, крыс и мышей, а также у ювенильных крыс. А у обезьян-мармозеток системные дозы МФТП, вызывающие небольшие двигательные нарушения в бодрствовании, приводили к появлению мышечного тонуса в быстром сне - предвестнику RBD (Peever et al., 2014).
8.
Еще по теме Нарушение поведения в фазе быстрого сна (RBD) при болезни Паркинсона:
- Болезнь Паркинсона, дофаминергическая система мозга и регуляция сна
- Введение
- Сон и болезнь Паркинсона
- Нарушение поведения в фазе быстрого сна (RBD) при болезни Паркинсона