Недостатки моделей болезни Паркинсона на основе введения 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Несмотря на то что нейротоксические модели на грызунах в значительной степени воспроизводят БП, существует и ряд недостатков. В первую очередь это относится к обратимости функциональной недостаточности нигростриатной системы за счет компенсаторных процессов, которые в гораздо большей степени выражены у животных, чем у человека (Угрюмов, 2007; Zigmond, 1997; Bezard, Gross, 1998; Ugrumov, 2008).
Кроме того, на нейротоксических моделях, вызванных 6-ГДА и МФТП, пока не удалось выявить признаков протеинопатии и образования токсических белков, особенно растворимых олигомеров а-синуклеина, которые со временем превращаются в нерастворимые агрегаты, депонирующиеся в тельцах Леви (Shimoji et al., 2005, Gibrat et al., 2009). Противоречивые результаты в отношении этого показателя были получены и при использовании хронических моделей паркинсонизма на мышах при введении МФТП с помощью минипомпы. Тем не менее, в одной из работ было показано, что при ежедневном введении МФТП в дозе 30 мг/кг/день в течение 30 дней на фоне гибели более чем 75% нигростриатных ДА-ергических нейронов в сохранившихся нейронах наблюдалась агрегация а-синуклеина. Аналогичные структуры были обнаружены и в голубом пятне, месте локализации норадренергических нейронов (Fornai et al., 2005). Однако в последующих работах при использовании похожих схем введения МФТП агрегации и накопления а-синуклеина в ДА-ергических нейронах не было обнаружено (Alvarez- Fischer et al., 2008, Gibrat et al., 2009).Интересно, что при моделировании БП с помощью МФТП у молодых обезьян, так же как и у грызунов, отсутствует агрегация патологических белков, в то время как у старых обезьян были выявлены структуры, похожие на тельца Леви причем в основном в нейромеланин-содержащих нейронах (Forno et al., 1986, 1993). Формирование нейромеланина происходит за счет полимеризации аминохрома, который, в свою очередь, образуется при окислении ДА (Paris et al., 2009). С возрастом у людей, обезьян, лошадей и овец, но не у грызунов, в ДА-ергических нейронах в ЧС и норадренергических нейронах голубого пятна происходит накопление нейромеланина (Marsden, 1961). Нейроны, содержащие нейромеланин, в большей степени подвержены дегенерации, чем нейроны, лишенные нейромеланина (Hirsch et al., 1988; Herrero et al., 1993), что может быть связано с его токсичностью (Zhang et al., 2009, 2011). По мнению авторов работы (Bezard et al., 2013), различия в метаболизме ДА-ергических нейронов у обезьян и грызунов, такие как образование и накопление нейромеланина с возрастом, каким-то образом обусловливают различную чувствительность нейронов к повреждающим факторам, что может служить объяснением видовых особенностей патогенеза паркинсонизма, в частности агрегацию а-синуклеина только у обезьян.
2.2.
Еще по теме Недостатки моделей болезни Паркинсона на основе введения 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина:
- Экспериментальное моделирование болезни Пакринсона
- Недостатки моделей болезни Паркинсона на основе введения 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина