<<
>>

Нециклические инфекционные процессы

Генерализация ВИЧ. Трансмиссионный потенциал ВИЧ. Нарушения иммунной системы при ВИЧ-инфекции. Антигенные детерминанты ВИЧ. Антитела с широким нейтрализующим действием. Антигенные свойства ѴЗ-домена gp!20 ВИЧ.

Первичный антигенный грех. Комплемент. Феномен антителозависимого усиления инфекции при ВИЧ-инфекции. Инфекционно-эволюционные качели. Эволюционный смысл ВИЧ-инфекции.

Изучение циклических инфекционных процессов, начавшееся в конце XIX в., сформировало определенные стереотипы мышления у эпидемиологов и инфекционистов. Основным является убеждение в том, что любой инфекционный процесс должен завершаться и оставлять хотя бы кратковременный иммунитет, т. е. невосприимчивость переболевшего организма к повторному инфицированию этим же микроорганизмом. И, на первый взгляд, вроде бы так оно и происходит в отношении ВИЧ-инфекции. Иммунная система распознает ВИЧ, циркулирующий в кровеносном русле, также легко, как и BH О, об этом свидетельствуют клеточно-опосредованные и гуморальные иммунные ответные реакции. Однако торможения ВИЧ-инфекции не происходит.

Генерализация ВИЧ. В организм человека ВИЧ попадает как эволюцион- но сложившимися путями для передачи ретровирусов — половым (т. е. через слизистую оболочку полового пути) и через плаценту от матери к плоду; так и артификационными (искусственными) путями, не встречающимися при естественном распространении ретровирусов — через кровь ВИЧ-ин- фицированых доноров и посредством инъекций ВИЧ-инфицированных наркотиков. У вируса существуют и другие возможности передачи, появляющиеся в высокоплотных популяциях ВИЧ-инфицированных людей в отдельных географических регионах, но их мы рассмотрим в гл. 4. В отличие от ВНО, ВИЧ распространяется по организму человека не только фагоцитирующими клетками, но T- и В-клетками, тромбоцитами и эритроцитами (Horakova Е. et аі., 2004).

Другие принципиально важные отличия ВИЧ-инфекции от натуральной оспы включают участие в процессе генерализации ВИЧ клеток иммунной системы, отвечающих за T- и В-клеточные ответы, ВИЧ-специ- фических антител и факторов, традиционно относимых учеными к системе врожденного иммунитета (innate immune system; см.

ниже «Комплемент» и «Феномен антителозависимого усиления инфекции»). Продолжительность самого процесса генерализации ВИЧ ограничена не ответными реакциями иммунной системы (как при генерализации ВНО), а продолжительностью жизни инфицированного человека. И, наконец, иммунная система человека сама поддерживает существование способных к инфекции вирионов ВИЧ (см. разд. 2.3, «Белки АШ/АРОВЕС» и «TRIM5a»), в чем ее никак не заподозришь при натуральной оспе.

Первыми в контакт с ВИЧ вступают фагоцитирующие клетки. Они доставляют ВИЧ в лимфоидную ткань, где он инфицирует Т-хелперы (лимфоциты CD4). В воспаленных лимфоузлах повышается количество молекул межклеточной адгезии и сосудисто-клеточных адгезивных молекул, «привлекающих» в лимфатические узлы лимфоциты, циркулирующие в кровяном русле (также в основном Т-хелперы). «Взаимоотношения» ВИЧ с макрофагами более подробно будут рассмотрены в разд. 3.3.

ВИЧ может инфицировать как быстро делящиеся клетки, так и клетки, подвергшиеся конечной дифференцировке, такие как макрофаги, и не делящиеся лимфоциты CD4. Когда ВИЧ проникает в покоящуюся CD4 Т-клетку, он подвергается в ее цитоплазме обратной транскрипции, но преинтеграционный комплекс (preintegration complex, РІС) быстро деградирует и клетка «излечивается» от вируса. Это происходит в том случае, если клетка не будет предварительно активирована. В основном в клетке преобладает неактивная и лабильная форма ДНК ВИЧ, свидетельствующая о том, что вид Homo sapiens не является оптимальным хозяином для ВИЧ. Только около 1 % всех покоящихся CD4 Т-клеток инфицированного индивидуума содержат интегрировавшуюся с ее геномом ДНК ВИЧ, т. е. провирус. Для того чтобы ВИЧ начал реплицироваться, CD4 Т-клетки, несущие РІС, должны быть активированы. В этом случае PIC импортируется в ядро клетки, и жизненный цикл ВИЧ возобновляется. Клетка начинает продуцировать вирусное потомство (детали этого процесса см. в работе Roth М. J. et аі., 1989). Благодаря наличию белка слияния gp41 вирус инициирует слияние инфицированных и неинфицированных Т-клеток и образование обширных синтициальных структур, сходных по своему строению с синцитиотрофобластным слоем участка плаценты, где начинается взаимодействие матери и плода; и с домногоклеточными формами жизни, называемыми эдиакарекой фауной (см.

разд, 2.3).

Процесс обратной транскрипции сопровождается большим количеством ошибок. Все молекулы вирусной РНК реплицируют через ассимет- ричную транскрипцию с одной цепи, исключающую большинство корректирующих механизмов, характерных для репликации ДНК. В результате появляется большое количество разных вариантов вируса, что учеными воспринимается в качестве некой «уловки» вируса, не желающего, чтобы они против него создали вакцину. Для ВИЧ этот феномен оборачивается тем, что большинство его частиц выходят из клетки дефектными, не способными к самостоятельной репликации. Однако блокирования инфекции не происходит по следующим причинам.

Дефектные вирусные геномы способны генерировать инфекциOHHO компетентные вирусные частицы благодаря комплементации и/или рекомбинации с другими дефектными геномами, присутствующими в геноме инфицированных клеток во множестве копий провирусной ДНК. Между дефектными вирусными геномами возможны негенетические взаимодействия (nongenetic interactions), которые включают фенотипическое смешивание (phenotypic mixing), генотипическое смешивание (genotypic mixing), интерференцию (interference) и комплементацию (complementation). В саму вирусную частицу клеткой упаковываются два вирусных генома. Клетка, содержащая множество копий провирусной ДНК, может продуцировать вирусные частицы, содержащие РНК-геномы одной провирусной ДНК (гомотипичные вирионы) или РНК-геномы от разных провирусов (гетеротипичные вирионы). Эта модель предполагает генерацию рекомбинантов между ретровирусами, которые дают недефектную провирусную ДНК (Inoue М. et аі, 1991).

Дефектный ВИЧ, попадая в межклеточное пространство, становится идеальным антигеном для активации CD4 Т-клеток. Активированные CD4 T-клетки начинают делиться и осуществляют клональную экспансию. В таком состоянии они становятся высокочувствительными к инфицированию экзогенными ВИЧ, В них же происходит устранение вирусов, дефектных по гену белка Vif (фактор инфекшюнности вируса) (см. разд. 2,3, «Белки AID/APOBEC»).

Макрофаготропные варианты ВИЧ (M-tropic или R5) предпочтительно нацеливаются на клетки, экспрессирующие СС-хемокиновый корецептор 5 (CCR5). Т-тропные варианты ВИЧ (T-tropic или Х4) используют для проникновения в клетку СХС-хемокиновый корецептор 4 (CXCR4). Бывают варианты вируса с двойной тропностью (dual-tropic isolates). Вне контекста представлений о роли ретровирусов в эволюции клеточных форм жизни (см. разд. 1.1) процесс накопления разных вариантов ВИЧ выглядит случайным, как проявление некой способности ВИЧ «постоянно меняться».

Но присмотримся к Х4-вариантам ВИЧ. Они появляются вполне закономерно в период ранней и в начале промежуточной фазы дивергенции (роста разнообразия) ВИЧ (см. рис. 47). CXCR4-Kopeuenrop (см, табл. 9) представлен на миелоидных клетках, T- и В-клетках, макрофагах, эпителиальных, эндотелиальных и дендритных клетках (Bleul С. et аі., 1997; Chen- sue S. W., 2001; Белоцкий С. M., Авталион 3. 3., 2006). Что значительно расширяет возможности ВИЧ по размножению и распространению в организме человека Элиминация Т-тропными ВИЧ Т-клеток-хелперов облегчает существование ВИЧ-инфицированных макрофагов, так как Т-клетки- хелперы выступают в роли организаторов многосторонних процессов, направленных на уничтожение инфицированных макрофагов.

Появление СХСВ4-вариантов ВИЧ у некоторых пациентов может быть ускорено нерациональной антиретровирусной терапией. Например, после монотерапии 64 ВИЧ-инфицированных пациентов в течение 10 суток антагонистом корецептора CCR5, маравиром (тагаѵігос, МѴС, UK-427857), у двух из них к концу курса лечения обнаружены СХСК4-варианты ВИЧ на фоне снижения вирусной нагрузки. Следовательно, эти варианты ВИЧ уже присутствовали у пациентов в незначительных количествах, а селективное давление маравира на CCRS-TponHbie клоны вируса создало им преимущества (Westby М.

et аі., 2006).

В начале поздней фазы дивергенции (роста разнообразия) количество CD4+ Т-клеток снижается до уровня < 200 клеток/мм3, появляются симптомы выраженного поражения клеточной системы иммунитета, болезнь переходит в стадию СПИДа. Теперь разнообразие вариантов вируса идет на убыль, так как иммунная система истощена и уже не способна раскручивать маховик его эволюции.

Трансмиссионный потенциал ВИЧ. Трансмиссионный потенциал ВИЧ трудно сопоставить с трансмиссионным потенциалом BHO в конкретных цифрах лиц, инфицированных от одного ВИЧ-положительного пациента, как это сделано в предыдущем разделе для ВНО. Инфекционный и эпидемический процессы при ВИЧ-инфекции носят нециклический характер и фактически необратимы (эпидемический процесс для микроорганизмов, использующих стратегию паразитизма второго типа — см. разд. 4.2). К тому же они происходят в других, несравнимо больших временных и территориальных масштабах. Поэтому эпидемические цепочки, по которым распространяется ВИЧ,- ограничены лишь количеством людей, живущих на данной территории.

Вирусная нагрузка при ВИЧ-инфекции характеризуется растянутой U-образной кривой (см. рис. 47). Наибольшая она в начале инфекции, когда ВИЧ размножается только за счет ресурсов реликтовой иммунной системы и вне контроля со стороны T- и В-составляюшей иммунной системы человека. В этот короткий период вирусная нагрузка мало различается у ВИЧ-инфицированных пациентов, их трансмиссионный потенциал (т. е. способность передавать вирус половым партнерам) максимален (Fraser С. et аі., 2007), В отсутствие антиретровирусной терапии, через несколько месяцев, виремия достигает постоянного уровня (стадцгя асимптоматиче- ской инфекции) — который сильно различается от больного к больному (Ледерман М. С. с соавт., 2004). Но с появлением Х4-вариантов ВИЧ количество вирусных частиц в крови начинает медленно расти. Вирус появляется во все новых и новых клетках и тканях (макрофаги, почки, костный мозг и др.), трансмиссионный потенциал ВИЧ-инфицированного пациента вновь растет.

Весьма любопытен результат контроля над ВИЧ со стороны T- и В-со- ставляющей иммунной системы человека. На первый взгляд кажется, что иммунная система просто не выдерживает неравной борьбы с вирусом. И хотя ясно, что пациенты с большей вирусной нагрузкой более инфекци- онны, чем пациенты с низкой, и прогноз течения их болезни хуже, тем не менее не они обладают наибольшим трансмиссионным потенциалом. По данным С. Fraser et аі. (2007), вирусная нагрузка, проявляющаяся максимальным трансмиссионным потенциалом, соответствует 4,52 Iogjo копий вируса на 1 мл крови, что составляет среднюю величину от максимально возможной. Индивидуумы с высокой вирусной нагрузкой в действительности бывают способными к эффективной передаче вируса лишь короткое время, с низкой — не обладают такой способностью. И только у лиц с промежуточной вирусной нагрузкой вклад в поддержание эпидемических цепочек наиболее значителен, так это связано с длительным периодом асимптоматического течения инфекции. Получается, что контроль со стороны T- и В-составляющей иммунной системы человека направлен на максимальное распространение ВИЧ среди людей.

Нарушения иммунной системы при ВИЧ-инфекции. Кратко они обобщены в табл. 13, Эта таблица отражает только сложность взаимодействия ВИЧ с клетками иммунной системы человека и не более того. Перечисленные

Таблица 13

Нарушения иммунной системы при ВИЧ-инфекции*

Иммунная система Нарушения
1 2
Реликтовая иммунная система
Антигенпред став- ля ющие клетки (моноциты и дендритные клетки) Сниженная стимуляция пролиферации Т-лимфоцитов после презентации антигена
Снижение экспрессии молекул HLA-DR
Нарушение синтеза цитокинов
Фагоциты Снижение разрушения старых эритроцитов в селезенке
Снижение экспрессии Fc-рецепторов
Снижение способности к хемотаксису
Снижение способности к уничтожению фагоцитированных возбудителей
Снижение продукции кислородных радикалов
Нейтрофилы Нейтропения
Сниженная или повышенная способность к хемотаксису
Снижение антистафилококковой активности
Снижение или повышение фагоцитоза
Изменение соотношения рецепторов и молекул адгезии на клеточной мембране
Система клеточного иммунитета
Т-лимфоциты Снижение абсолютного числа лимфоцитов CD4 (Т-хелперов)
Повышение относительного содержания лимфоцитов CD8 (цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-супрессоров)
Снижение соотношения Т-хелперов (CD4) и Т-супрессоров (CD8)
Снижение числа девственных лимфоцитов (лимфоцитов CD45RA/CD62L)
Повышение относительного содержания клеток намят (лимфоцитов CD45RO)
Повышение относительного содержания лимфоцитов CD8 со сниженной способностью к пролиферации (фенотип CD28-CD95+)
Повышение числа активированных лимфоцитов CD8 (лимфоциты с фенотипом CD38/HLA-DR)
Снижение пролиферации лимфоцитов в ответ на стимуляцию антигенами и митогенами
Нарушение синтеза цитокинов (см, ниже)

Продолжение табл. 13

1 2
NK-хлеткя Снижение числа NK-клеток (фенотип CD16/CD56)
Снижение цитотоксической активности NK-клеток
Система гуморального иммунитета
В-лимфоциты Снижение числа плазматических клеток (CD23/CD62L; CD21T)
Поликлональная активация В-лимфоцитов
Нарастание спонтанной секреции иммуноглобулинов В-лимфоцитами
Снижение секреции иммуноглобулинов В-лимфоцитами после стимуляции
Нарастание уровней IgG, IgA, IgM
Снижение синтеза специфических антител
Снижение синтеза антител в ответ на вакцинацию против гепатита В, Haemophilus influenzae типа В, кори, гриппа
Снижение титра уже имевшихся антител против дифтерии, столбняка, кори и Candida spp.
Цитокины Снижение продукции ИЛ-2, интерферона γ
Снижение продукции ИЛ-12
Снижение продукции интерферона а
Нарастание продукции ИЛ-1 0, ИЛ-6 и фактора некроза опухолей а
Нарастание продукции ИЛ-10, трансформирующего фактора роста β

* За основу взята таблица из работы Э. Макфарланда (2006).

«нарушения» имеют разную природу и растянуты во времени на весь период болезни. Подробно о них можно прочитать в обстоятельных работах J. Е. Bovis, К. James (1992); А. Я. Лысенко с соавт. (1996); К. Т. Copeland, R-Heeney (1996); Е. Н. Шуваловой с соавт. (2001). Рассмотрим частный случай проявления ВИЧ-инфекции — образование «нейтрализующих антител». Их «протекгивное действие» — один из стереотипов восприятия учеными любых инфекционных процессов, сложившийся в начале прошлого века и дающий возможность большим коллективам бесконечно имитировать разработку ВИЧ-вакцин.

Антигенные детерминанты ВИЧ. В-клеточные ответы на ВИЧ-инфек- цию, многообразны. У людей, инфицированных ВИЧ, обнаруживают антитела к его структурным (р17, р24, gp4l, gpl20) и регуляторным белкам (Vif, Nef, RT), а также аутоантитела. Основным изотипом синтезируемых антител является IgGI (Bovis J. E., James К., 1992). Основной антигенный

ностью. Изучение мутантов ВИЧ, избегающих нейтрализации антителами (neutralization escape mutants, NEN) в условиях in vitro, показало большое количество замен аминокислот молекулы gpl20 как впереди, так и позади домена ѴЗ (Wei X. et al., 2003). Исследование серийных изолятов ВИЧ-1 у людей и экспериментально инфицированных шимпанзе позволило выявить любопытную закономерность. Ранние NEN ВИЧ появлялись de novo у шимпанзе перед сероконверсией! Исследования возможности нейтрализации вируса сывороткой, полученной в это же время, обнаружили низкий титр нейтрализующих антител в отношении штамма ВИЧ, использованного для инфицирования шимпанзе. Полный сиквиенс- анализ gp!20 у 8-, 16- и 32-недельных изолятов ВИЧ обнаружил множественные аминокислотные замены в доменах C IV и V4, и, что оказалось сюрпризом для исследователей, полную консервацию ѴЗ. NEN, выделенные от шимпанзе, в 8-32 раза более резистентны к ѴЗ-штаммоспецифи- ческим мАТ и к ѴЗ-штаммоспецифической поликлональной сыворотке (Nara Р. et аі., 1991). Сходные результаты были получены при острой се- роконверсии у людей (Albert J. et al., 1990).

Р. Nara et аі. (1990, 1991) предложили шарнирно-сгибающую модель ѴЗ-домена, объясняющую данные по дистанционной конформационной нестабильности ѴЗ-домена применительно к N EN, полученным от шимпанзе. R. А. McCaffrey et al. (2004) представили в виде схемы расположение у молекулы gpl20 консервативных регионов (С1-С5) и вариабельных петель (V1-V5) (рис. 50).

Подобный феномен нейтрализационной резистентности ранее был описан для близкородственных ВИЧ-ретровирусов — вируса кошачьей лейкемии, вызывающего лейкемию у кошек (Nicolaisen-Strouss К. et аі., 1987); и вируса висны, поражающего ЦНС овец (Stanley J. S., 1987).

Позже было установлено, что конформационные эпитопы gpl20 нарушаются и в результате изменений в первичной структуре gp41. Однако у таких мутантов ВИЧ оставались прежними способность связываться с рецепторами-мишенями и инфекционность (Kalia V. et аі,, 2005).

Специфичность ѴЗ-сайта может изменяться с помощью энзиматического гидролиза поверхностными клеточными эктопептидазами (рис. 51).

ѴЗ-домен рассекается клеточными эндо пептидазами на два фрагмента — 70 и 50 кДа и утрачивает способность связываться с ѴЗ-специфиче- скими мАТ (Clements G. J. et al., 1991). Антигенные вариации функционально нейтрализуемых эпитопов могут изменять клеточный тропизм ВИЧ; его антигенные свойства и вирулентность. Р. Nara et аі. (1991) считают, что данный механизм лежит в основе способности ВИЧ приобретать тропность то к макрофагам, то к В- и Т-клегкам.

Содержит эпитопы для штаммоспецифических нейтрализующих антител и определяет клеточный тропизм вируса. А. Трехосевая модель вращения и белкового фолдинга ѴЗ-домена, уменьшающих валентность его взаимодействия со специфическим антителом. ѴЗ-связывающий сайт показан штриховкой. По Р. Nara et а). (1991). Б. Схематическое расположение у молекулы gpl20 консервативных регионов (CI-C5 ) и вариабельных петель (V1-V5) на примере последовательности штамма ВИЧ SF162. Показаны позиции и типы потенциальных N-связанных сайтов гликозилирования (символы снаружи цепи), треугольниками обозначены участки, по которым ледяная уксусная кислота (glacial acetic acid) расщепляетgpl 20 на три фрагмента (10,

35 и 74 кДа); стрелками снаружи ѴЗ-петли показаны аминокислоты, вовлеченные в корецепторное связывание, а звездочками обозначены аминокислоты, участвующие в связывании с CD4. По R. А. McCafTreyet аі. (2004)

Первичный антигенный грех (original antigenic sin, OAS). Этот очень интересный иммунологический феномен почему-то не нашел должного освещения в отечественной научной литературе. Возможно, отсутствие интереса к нему со стороны специалистов связано с тем, что применительно к ВИЧ он «ставит крест» на любых попытках создать ВИЧ-вакци- ну. Возможно, он просто неинтересен ученым, привыкшим к пониманию иммунных реакций по их схематическому изображению в учебниках.

Суть феномена в следующем. В большинстве случаев антиген представляет собой несколько эпитопов, и поэтому он индуцирует синтез химически гетерогенных антител, различающихся своей специфичностью. Однако если клональноетъ антигена ограничена, в его селекцию могут вмешиваться

Рис. 51. Схема соответствия вирусных оболочечных детерминант и клеточных рецепторов, вовлеченных в связывание ВИЧ, его адсорбцию и слияние с клеткой ѴЗ-петля показана (слева) с известными на то время сайтами для нейтрализующих мАТ (9284; 0,5β; 110,5) и сайтом, рассекаемым протеолитическими ферментами. По Р. Nara et аі. (1991)

факторы хозяина. Отдельные карбонгидратные антигены, антигены со структурной и функциональной гомологией, индуцируют мало отличающиеся иммунные ответы (Briles D. E., Davie J. M., 1980). Но иммунная система позвоночного организма, иммунизированного одной такой антигенной детерминантой (первой) и позже экспонированная к другому антигену (второму), имеющему структурное сходство с первой детерминантой, отвечает не на вторую, а на первую. Этот феномен и называется «первичным антигенным грехом*- (OAS).

Феномен OAS впервые описан на примере иммунных ответов у людей на вирусы гриппа (Francis T., 1953) и различных представителей тога-, парамикс- и энтеровирусов (Fenner F. et аі., 1974). При ВИЧ-инфекции он обнаружен Р. Nara et аі. (1991). Перечень иммунологических и физико-химических характеристик патогенов и их антигенных детерминант, способных вызывать OAS-подобный феномен, обнаруженных и предполагаемых для gpl20 ВИЧ, приведен в табл. 14.

Р. Nara et аі. (1991) вышли на феномен OAS при ВИЧ-инфекции случайно. Первоначальной целью их экспериментов было расширение иммунного ответа на ВИЧ-вакцину на основе gpl20 таким образом, чтобы нейтрализации антителами подвергались вирусы различного географического происхождения. Введя экспериментальным животным gpl20, полу-

Таблица 14

Иммунологические и фишко-химические характеристики патогенов и иммуногенных детерминант, способных вызывать OAS-іюдобный феномен, обнаруженные для gpl20 ВИЧ*

Характеристики gpl20 ВИЧ
Ограниченность антигенных эпитопов Да
Большое количество карбонгидратов, экранирующих эпитопы; и/шіи ограниченные иммунодоминантные эпитопы Да
Перекрестно-реактивные детерминанты у семейств малосвязанных патогенов Да
Излишняя олигомерная презентация эпитопов иммунной системе Да
Незначительные различия в аминокислотных последовательностях или в форме антигена и гомологичных белков хозяина (генетическая рестрикция) Да
Анамнестический ответ, наступающий вслед за введением гетерологичного антигена Да
Рекуррентная инфекция или бустинг вирусами или антигенами, увеличивающие гуморальный иммунный ответ к первоначальному инфекционному агенту или антигену Да
Пул длительно живущих клеток В-памяти Да
Олигоклональный сывороточный профиль Да
Преобладание клонально-производных В-клеток и популяций антител, специфичных для эпитопа

* По Р. Nara et аі. (1991).

ченный из штамма ВИЧ-1 ШВ, они исследовали кинетику, напряженность и продолжительность штаммо-специфического иммунного ответа. Через 175 суток они начали вторую серию опытов по иммунизации животных gpl20 штамма ВИЧ-1 RF, имеющего другое географическое происхождение. После примирующей иммунизации (7-14 суток) исследователи неожиданно для себя, так как они основывались «на представлениях о штаммоспецифическом гуморальном ответе на ВИЧ», обнаружили рост титров антител к gpl20 штамма ІІІВ. Проведенный ими ретроспективный анализ научной литературы показал, что феномен OAS уже был описан для других ретровирусных инфекций, в частности, вызываемых вирусом вис- ны у овец (Narayan О. et аі., 1978) и вирусом инфекционной анемии у лошадей (Kono Y. et аі., 1971). На основе собственных данных и данных, накопленных в научной литературе, они предложили модель OAS-фено- мена при ВИЧ-инфекции у людей, показанную на рис. 52. Заштрихованная область, обозначенная как Vl (не путать с названием антигенного домена), соответствует вирусной нагрузке, образовавшейся в результате

Рис. 52. Модель феномена *первичного антигенного греха* при ВИЧ-инфекции у людей, вызванного презентацией иммунной системе ѴЗ-домена gp!20. По Nara Р. el at. (1991)

первичной клональной экспансии инфицирующего вирусного генома. Тесно связанные с ним варианты, способные избегать нейтрализующие антитела, обозначены как V2, Индукция последующих антительных нейтрализующих ответов показана на нижних двух панелях рисунка. Нейтрализующие антитела появляются вследствие индукции ѴЗ-специфических клонов В-клеток, которые продолжают экспансию из-за перекрестной реактивации близкими вариантами вируса, т. е. Ѵ2.

Эта модель объясняет крайнюю неэффективность гуморального ответа на ВИЧ, если, конечно, понимать термин «иммунный» буквально, как «защищенный от всех антигенно чужеродных веществ» (см., например, учебник Галактионова В. Г., 2005).

Р. Nara et аі. (1991) получили любопытные данные по развитию ВИЧ- инфекции и гуморальных иммунных ответов у шимпанзе, уже иммунизированных вакциной на основе gp!20 IIIB (рис. 53).

Рис, 53, Влияние gpl20 ШВ-иммунизации на последующие ответы системы В-клеточного иммунитета на ВИЧ А. Показывает динамику титров нейтрализующих антител на ВИЧ IIlB (круги, закрашенные черным цветом), RF (черные квадраты) и 6-и 16-недельные вирусные изоляты из лимфоцитов этих животных (круги с точкой в центре и круги без точек соответственно). Б. Показаны иммунные ответы животных, предварительно иммунизированных gpl20 ШВ.

Символы те же, что и на А. По Р. Nara et а]. (1991)

Они показывают следующее: во-первых, у иммунизированных животных ВИЧ-инфекция все же развивается, но иммунная реакция на ВИЧ у них наступает быстрее и развивается более интенсивно; во-вторых, иммунная реакция на введение 6- и 16-недельных штаммов ВИЧ, имитирующих изменчивость вируса во время инфекционного процесса, развивается менее интенсивно, чем в контроле. При этом проявляется феномен OAS по отношению к штамму ВИЧ, gp!20 которого был использован для иммунизации. Следовательно, сходство иммунных ответов на введение ВИЧ-вакцины и противооспенной вакцины (вирус вакцины) только внешнее — и на ту, и на другую образуются антитела. В деталях эти процессы различаются до такой степени, что становятся антиподами.

Комплемент. Антитела к ВИЧ синтезируются клонами В-клеток почти до самой смерти больного СПИДом. В-клетки, в отличие от Т-клеток, менее подвержены инфицированию ВИЧ. На первый взгляд их роль в инфекционном процессе пассивная: они всего лишь связывают вирусные частицы на своей поверхности посредством рецептора комплемента CD21 и тем самым играют роль внеклеточного резервуара ВИЧ. Да еще В-клетки синтезируют бесполезные антитела, которые вроде бы должны нейтрализовать ВИЧ, но из-за «коварства» последнего («ВИЧ постоянно меняется») не могут выполнить это свое предназначение. Попробуем понять роль комплемента и антител к ВИЧ в вызванном им инфекционном процессе.

В соответствии с представлениями о роли иммунной системы в зашите макроорганизма от патогенных микроорганизмов, сложившимися в начале XX в. и до сегодняшнего дня кочующими из учебника в учебник, комплемент должен контролировать ВИЧ-инфекцию. Тем более что процесс развивается медленно, не сопровождается симптомами шока (как, например, это происходит при натуральной оспе или чуме). Но, как оказалось, плазма крови человека усиливает тфекционность ВИЧ. По данным S. Wu et аі. (1995), в условиях in vitro все четыре выделенных ими штамма ВИЧ, инкубированные с плазмой крови неинфицированного ВИЧ человека, увеличивали свою инфекционность от 3 до 30 раз в отношении мононуклеарных клеток и моноцит-производных макрофагов. В более детальных исследованиях С. Pinter et аі. (1995) установлено непосредстве- ное связывание Cl-домена gpl20 ВИЧ (см. рис. 50) с фактором H комплемента (негативный регулятор активности комплемента, синтезируется макрофагом) и увеличение формирования синтиция СЕИ-зависимым образом. Далее исследователями показано участие фактора H и еще какого-то неизвестного фактора крови в защите ВИЧ и инфицированных им клеток от лизиса. Такая функция комплемента при ВИЧ-инфекции противоречит тому, что пишут о комплекте в классических руководствах по иммунологии. Например, А. Ройт с соавт, (2000) относят комплемент к системе врожденного иммунитета, способного распознавать «своих» и «чужих» и вызывать опсонизацию микроорганизмов, активацию фагоцитирующих клеток и лизис клеток мишеней. Эго действительно так и происходит, когда система комплемента реагирует на ортопоксвирусы. Оба, классический и альтернативный, пути активации комплемента усиливают нейтрализацию вируса вакцины антителами в условиях in vitro и ускоряют процесс освобождения организма от вируса в условиях in vivo (см. обзорную работу

Buller R. М, L., Palumbo G. J., 1991). Получается, что для системы комплемента человека ВИЧ является «своим», a BHO «чужим».

<< | >>
Источник: Супотницкий М. В.. Эволюционная патология. К вопросу о месте ВИЧ-инфекции и ВИЧ/СПИД-пандемии среди других инфекционных, эпидемических и пандемических процессов: монография / М. В, Супотницкий. — M.: Вузовская книга,2009. — 400 с.. 2009

Еще по теме Нециклические инфекционные процессы:

  1. Нециклические инфекционные процессы
  2. Феномен антнтелозависнмого усиления инфекции
  3. Многокомпонентные нециклические инфекционные процессы
  4. Клеточный уровень.
  5. Незавершающиеся циклические эпидемические монопроцессы.
  6. Терминология
  7. Нециклические пандемические и эпидемические процессы
  8. Почему невозможно использовать вакцинацию в борьбе с ВИЧ/СПИД- пандемней.
  9. Глобальные пандемические циклы
  10. Суперантигенные свойства HERV и многокомпонентные нециклические инфекционные процессы.
  11. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
  12. СОДЕРЖАНИЕ
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -