<<
>>

IY-1.2. НЕЙРОМЕДИАТОРЫ. СИСТЕМА ВОЗБУЖДАЮЩИХ АМИНОКИСЛОТ

Согласно современным воззрениям глутамат расценивается как медиатор, обеспечивающий множественный ответ нейрона на разнообразные физиологические и биохимические стимулы. В основе вариабельности реакций нейрона на стимулы одного и того же порядка лежит различная специфичность рецепторов глутамата.

Следует говорить о целой системе глутаматных рецепторов, их изотипов, которые в качестве основной реакции опосредуют деполяризацию мембраны синапса, т.е. формирование потенциала действия (инотропные рецепторы, iGluR) или регуляцию величины и длительности потенциала (mGluR). Инотропные Glu-рецепторы, к которым относятся NMDA рецепторы, каинатные рецепторы и

АМРА-рецепторы, опосредуют движение Na+/Ca++/K+- токов через мембрану синапса; метаботропные

Glu-рецепторы, среди которых идентифицировано по крайней мере восемь форм, связаны с активацией G-белков сигнального каскада в мембране нейрона.

Для глутаматных рецепторов характерно многоплановое взаимодействие, а также функциональная сопряженность с другими медиаторными системами мозга. Будучи основными

возбуждающими рецепторами, они вовлечены в интегративную деятельность мозга. Аппликация веществ, блокирующих глутаматергическую передачу, приводит к нарушениям сенсорной и моторной функций. Особенно значима роль глутаматной системы мозга в обеспечении высших физиологических функций, в частности, когнитивных процессов; соответствущие нейрональные структуры оказываются наиболее уязвимымыми при ишемических, стрессорных и нейродегенеративных повреждениях мозга.

Современные представления о системе глутаматных рецепторов изложены в обзорах Болдырева (2000), Гранстрем и Дамбиновой (2001); Мошаровой (2001); Kelly, Stanley (2001).

Изменение внеклеточной концентрации глутамата, провоцируемой аноксической деполяризацией мембран нейрона, является исходным моментом патогенеза церебральной ишемии.

Установлена двухфазность рилизинга глутамата; начальный пик выброса медиатора во внеклеточное пространство связан с предшествующим увеличением Са++ и деполяризацией мембраны (Asai et al, 2000). Рилизинг глутамата вызывается также увеличением эндогенного

содержания DOPA, провоцируемого, кратковременной ишемией в эксперименте (Furukawa et al, 2001).

Конкретизация роли глутаматных рецепторов при ишемии мозга показывает, что метаботропные рецепторы (mGluR1 и mGluR5) вовлечены в ход реакций, приводящих к образованию арахидоновой кислоты. Аппликация антагонистов этих рецепторов защищает клетки переднего мозга от гибели в условиях кратковременной ишемии (Rao et al, 2000). Nava-Ocampo et al. (2000) обсуждают проблему ингибирования пресинаптического высвобождения глутамата в качестве основного нейропротекторного подхода в клинике ишемических расстройств. Поскольку агонист 1(А) рецептора серотонина, препарат BAYx3702, вдвое снижает рилизинг глутамата, вызываемый кратковременной окклюзией мозговых сосудов, постулируется связь серотонин- ергических и глутаматергических структур в контроле процессов, препятствующих развитию ишемии (Mauler et al, 2001).

Помимо глутамата, в начальный период церебральной ишемии важную роль играет тормозный медиатор ГАМК, который выполняет протективную функцию. Исследование соотношения глутамат/ГАМК in vivo (метод микродиализа) в центральном ядре и в периферической зоне мозга мышей, подвергнутого фокальной ишемии, показало, что нарушение этого соотношения в первые 30 минут в пользу глутамата является триггерным механизмом повреждения центральной коры (Wang et al, 2001). Соотношение возбуждающих и тормозных медиаторов, исследованное в спинно-мозговой жидкости 110 пациентов с полушарным ишемическим инсультом показало, что значительное увеличение уровня глутамата и аспартата в первые 6 часов служит критерием тяжести заболевания. Неблагоприятный прогноз связывается с показателями низкого уровня ГАМК в первые несколько дней инсульта и прогрессирующим увеличением аспартата, несмотря на нормализующееся в этот период содержание глутамата (Skvortsova et al, 2000).

В обзоре Green et al, (2001) постулируется возможное использование агонистов ГАМК, ГАМК-миметиков или веществ, блокирующих обратный захват медиатора (CI- 966), в качестве нейропротекторов при ишемическом инсульте. При этом обращается

внимание на многообразие подтипов рецепторов ГАМК, которым могли бы специфически соответствовать выбранные фармакологические соединения.

При ишемии мозга увеличивается также уровень экстраклеточного аденозина. Функциональная связь ГАМК-ергической и аденозиновой систем играет важную роль в обеспечении постсинаптической нейротрансмиссии (Centonze et al, 2001). В условиях экспериментальной ишемии аденозин, очевидно, подавляет функцию ГАМК, включаясь в цепь процессов, ведущих к экспрессии возбуждающих аминокислот (глутамата). В глиальных клетках ишемическая аккумуляция аденозина может иметь как цитотоксическое, так и цитопротекторное следствия. Это немаловажное наблюдение (Imuta, Shimohata, 2000) свидельствует о клеточно- тканевой специфичности («химизме») различных популяций нейрональных структур, с которыми ассоциируется их чувстви-тельность в условиях повреждения. Важная роль рецепторов аденозина при церебральной ишемии анализируется Pedata et al. (2001). В экспериментальных исследованиях установлено значение агонистов А(1) и А(2) рецепторов аденозина (Кулинский и др. 2001) и ингибитора «аденозинового транспортера» нитробензилтиоинозина (Parkinson et al, 2000) в качестве потенциальных нейропротекторных средств.

В экспериментальном исследовании Bogaert et al. (2000) изучался рилизинг из стриатума крысы глутамата, ГАМК и допамина в условиях кратковременной ишемии, которая вызывалась введением эндотелина-1, сильного вазоконстрикторного пептида. Уровень перечисленных медиаторов увеличивался в сотни раз. На основании анализа данных авторы делают вывод о том, что резкое увеличение внеклеточного допамина является в большей мере, чем рилизинг глутамата, триггерным фактором развития каскадных явлений, ведущих к неврологическому дефициту. Нарушение транспорта допамина и снижение связывающей функции D(2) рецепторов обнаружены в синаптосомах крыс при глобальной ишемии мозга, вызванной остановкой сердца. И хотя в последующий реанимационный период содержание допамина быстро восстанавливается, его функция остается «неполноценной», ввиду сниженной аффинности допаминового рецептора (Rafalowska et al, 2000).

<< | >>
Источник: ГОМАЗКОВ О. А.. НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ МОЗГА. 2004

Еще по теме IY-1.2. НЕЙРОМЕДИАТОРЫ. СИСТЕМА ВОЗБУЖДАЮЩИХ АМИНОКИСЛОТ:

  1. Реактиваторы холuнэстеразы.
  2. Медицинские средства защиты
  3. Роль магнитно-резонансной спектроскопии в обследовании больных с различными вариантами когнитивных нарушений
  4. Патофизиологические и клинические основы хронической боли
  5. Анальгетики центрального действия:
  6. Тизанидин (Сирдалуд)
  7. Лечение хронической боли
  8. Лечение хронической боли
  9. Первичные повреждения шейного отдела позвоночника
  10. СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ИЗДАНИЯ
  11. Р А З Д Е Л IY. ФАКТОРЫ ХИМИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКИХ И НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ МОЗГА
  12. IY-1.2. НЕЙРОМЕДИАТОРЫ. СИСТЕМА ВОЗБУЖДАЮЩИХ АМИНОКИСЛОТ
  13. Дофаминергическая система среднего мозга и ее роль в регуляции моторного поведения
  14. Аминокислоты в плазме крови при БП
  15. Медикаментозная терапия болезни Альцгеймера
  16. Метаболические энцефалопатии
  17. Глава 14. Боль
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -