НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР МОЗГА (BDNF)
Структура. Химическая характеристика. Димер с общим МВ 27,2 кДа, структурно сходен с NGF; идентичность аминокислотной последовательности BDNF из свиньи и крысы свидетельствует о видовой консервативности фактора.
Проведено сравнительное изучение нуклеотидной последовательности нейротрофина-3, NGF и BDNF у сумчатых австралийских животных. Данные интересны с точки зрения эволюционного "дерева" нейротрофинов у млекопитающих (Kullander K. еt al., 1997).Общая характеристика. Подобно другим нейротрофинам, BDNF участвует в развитии и сохранении нейрональных клеток мозга, включая сенсорные нейроны, допаминергические нейроны черной субстанции, холинергические нейроны переднего мозга, гиппокампа, ганглиев сетчатки. В мозге мРНК BDNF и сам полипептид идентифицированы в гиппокампе, амигдале, таламусе, пирамидных клетках неокортекса, в мозжечке. В целом, распространение BDNF в нейроструктурах значительно большее, чем для NGF. BDNF и его мРНК обнаружены в плаценте и в периферических ганглиях.
Баланс глутаматергической и ГАМК-ергической систем контролирует уровень экспрессии BDNF. Блокада глутаматергического звена и/или стимуляция ГАМК ведет к быстрому снижению уровня мРНК BDNF. BDNF модулирует постсинаптическое торможение ГАМК-ергической нейротрансмиссии за счет увеличения РКС-опосредованного фосфорилирования и влияния на активность ГАМК(А) рецептора (Jovanovic et al. 2004). Повреждение холинергической и ГАМК-ергической систем перегородки гиппокампа, вызываемое унилатеральной инъекцией каиновой кислоты, приводит к полной потере СА3 пирамидных клеток, которая сопровождается значительной экспрессией мРНК BDNF в гиппокампе и коре мозга; соответственно, выявлена индукция мРНК Trk-B рецепторов в субструктурах СА3 (Venera et al. 1998).
BDNF реализует свое действие преимущественно через рецепторы Trk-В, которые экспрессируются в прогениторных клетках моторных нейронов; внесение BDNF в среду ведет к значительному росту числа мотонейронов.
Продуцируемый дорзальными интернейронами BDNF стимулирует пролиферацию и/или дифференцировку предшественников мотонейронов после его антреградного транспорта по аксону и доставки к Trk-В экспрессированным мишеням. Таким образом, BDNF координирует развитие дорзальных и вентральных участков нейрональной структуры (Jungbluth et al. 1997).С помощью рекомбинантного BDNF человека (rh BDNF) доказано существование ретроградного аксонального транспорта фактора в неокортексе и лимбической коре крыс. Ретроградный транспорт BDNF был идентифицирован в ипсилатеральной и контралатеральной коре переднего мозга, латеральном гипоталамусе, структурах locus coeruleus в и других отделах мозга (Sobreviela T. et al, 1996).
Клинические аспекты. Считается, что BDNF контролирует квантовый рилизинг нейротрансмиттеров и участвует в модуляции процессов памяти и обучения. Поскольку BDNF высвобождается из пресинаптических спинальных нейронов под влиянием болевых импульсов, постулирована его роль как медиатора центральной сенситизации при хронической боли. Экспрессия BDNF в нейронах гиппокампа предотвращает провоцируемые электровоздействием эпилептогенные судороги у крыс. Нейротрофин-3 и BDNF оказывают протективное действие при повреждениях гиппокампальных нейронов, связанных с инсультом. Выявлена экспрессия мРНК этих факторов при компрессионной травме мозга в эксперименте.
Выявлено увеличение уровня BDNF в цереброспинальной жидкости новорожденных детей, подвергшихся родовой асфиксии. Уровень NGF у таких младенцев оказался пониженным (Korhonen et al. 1998).
Содержание BDNF снижено в гиппокампе пациентов с болезнью Альцгеймера. Фактор рассматривается также как потенциальный терапевтический агент патологии мотонейронов и болезни Паркинсона. NGF и BDNF вовлечены в патологию шизофрении (см. обзор Aloe et al. 2000). Имеются данные, указывающие на возможную роль BDNF в эпилепсии. У пациентов с лобной эпилепсией выявлено 2,6– кратное увеличение уровня BDNF. Специфическая, отличная от других нейротрофинов активация BDNF коррелирует с изменениями уровня нейропептида Y (Takahashi et al.
1999). Очевидно, судорожная активность провоцирует экспрессию мРНК BDNF, который влияет на гипервозбудимость нейронов; BDNF рассматривается в качестве мишени антиэпилептогенной терапии (Binder et al. 2001).Новая информация о биологических и медицинских аспектах BDNF
BDNF рассматривается как регулятор генерализованных физиологических процессов, связанных с адаптацией организма к окружающей среде, реализацией ментальных и когнитивных функций. Молекулярный и физиологический механизмы определяются, очевидно, способностью BDNF модулировать синаптическую пластичность, регулировать активность
различных нейротрансмиттерных систем и индуцировать необходимое течение сигнальных трандукторных реакций.
· Экспрессия мРНК BDNF, тестируемая на фоне торможения глутаматергической нейротрансмиссии (введение ингибитора NMDA рецепторов МК-801), способствовала развитию пространственной памяти у крыс линии Sprague-Dawley. Данные свидетельствуют о значении нейротрофической поддержки активности глутаматергической регуляции в процессах обучения и памяти (Kesslak et al. 2003). Исследование когнитивных реакций на людях возраста 18-72 лет (Winconsin Card Sorting Test) выявило значение полиморфизма гена BDNF для реализации префрональной когнитивной функции. Данные свидетельствуют о лучшем уровне теста у субъектов с Val/Val BDNF генотипом в сравнении с генотипом Val/Met BDNF (Rybakowski et al. 2003).
· Поскольку BDNF и NGF участвуют в регуляции пластичности допаминергических, холинергических и серотонинергических нейронов, утрата их функционального содержания в специфических регионах мозга служит причиной развития депрессии и шизофрении. На модели депрессии, исследуемой на Finder- чувствительной и – Finder- резистентной линиях мышей, выявлены повышенные содержания BDNF и NGF во фронтальной коре самок и в зрительной коре самцов. Электроконвульсивная стимуляция, хроническое потребление лития – воздействия, используемые в терапии депрессий и шизофрении, приводили к изменениям содержания BDNF и NGF в гиппокампе, передней коре, зрительной коре и в полосатом теле.
Антипсихотические вещества (галоперидол, рисперидон, оланзапин) влияли на изменения уровня BDNF и NGF в отделах мозга (Angelucci et al. 2004).· Установлена положительная связь между генетическим полиморфизмом
BDNF и аффективными биполярными нарушениями ЦНС. Вещества, которые потенцируют развитие маниакальных состояний, также увеличивают уровень BDNF. Экспрессия BDNF ассоциируется с индукцией “мшистых” образований в измененных нейронах. Постулируется связь между экспрессией BDNF и патологией маниакальных расстройств (Tsai, 2004). Исследования на крысах, которым инъецировали BDNF в вентральную зону N.accumbens, показали резкое укорочение латентного периода покоя, отражающего депрессивное состояние животного (Eisch et al.2003). Используя гибридизацию in situ, были определены изменения мРНК BDNF у крыс молодого и зрелого (22 месяца) возраста после предлагаемой физической нагрузки и/или применения антидепрессивной терапии. Уровень мРНК BDNF в некоторых регионах гиппокампа и в зубчатой извилине значительно увеличивался. Отмечались регионарные различия экспрессии мРНК BDNF у этих двух групп крыс, отражающие значение нейротрофической регуляции для сохранения физиологического статуса в различные периоды жизни (Garza et al. 2004).
· В связи с информацией о сниженном уровне BDNF в полосатом теле больных паркинсонизмом исследуется значение полиморфизма BDNF Val66Met для начального периода заболевания. В исследованных японской, китайской и западной популяций получены несовпадающие результаты; данные, однако, являются основанием для рассмотрения других
генетических вариантов BDNF, ассоциированных с симптоматикой болезни Паркинсона (Hong et al. 2003).
· Об адаптивной роли экспрессии BDNF в периферических системах свидетельствуют результаты, выявившие его повышенную активность в легких и в сердце у животных, подвергнутых гипергравитационным воздействиям. Данные рассматриваются в свете новых доказательств участия нейротрофических факторов в регуляции нейропластичности, рассматриваемой на уровне генерализованных адаптационных процессов (Antonelli et al.
2002; Francia et al. 2004).· Результаты свидетельствуют о связи между экспрессией нейротрофических факторов и нейрофизиологической регуляцией бодрствования (Dolci et al. 2003). Выявлена экспрессия BDNF мРНК в гиппокампе крыс, подвергнутых процедуре нарушения сна. Активация BDNF носила преходящий характер и в целом отражала нейрогенную реакцию на внешний стрессорный стимул (Fujihara et al. 2003).
· Участие BDNF в регуляции программируемой гибели нейронов (апоптоз) подтверждено на первичных кортикальных клетках, обработанных метамфетамином. BDNF предупреждал провоцируемую гибель нейронов, блокируя активацию Akt-зависимого каскада, ведущего к апоптозу (Matsuzaki et al. 2004). Антиапоптическая активность BDNF и Инсулинового ростового фактора (IGF) была исследована на культуре гранул мозжечка в среде с низким содержанием
К+; действие этих факторов связано с индукцией р38 МАРК и c-Jun каскада как механизма
торможения апоптоза; при этом эффект IGF оказывался существенно большим (Yamagishi et al. 2003).
Приведенные обзор свидетельствует о весьма значительном спектре физиологически функций, в регуляции которых оказывается задействованным BDNF. Будучи связан с активностью других звеньев нейротрансмиттерной регуляции, BDNF на базисном уровне обеспечивает контроль нейрональной пластичности, реализуемый в определенных локусах ЦНС. На этой основе обеспечивается регуляторное участие BDNF в адаптивных реакциях (гипергравитация, стрессорные стимулы), высших когнитивных процессов в мозге, а также при психоневрологических расстройствах и заболеваниях типа патологии Паркинсона. Очевидно, не следует уповать на “исключительность” BDNF: многие из аспектов его деятельности в мозге и в организме в целом оказываются отрывочными, но уже сейчас заметны тенденции использовать полученную информацию не только для объяснения разнообразной феноменологии нейрохимической регуляции, но и для разработки новых терапевтических подходов.
Еще по теме НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР МОЗГА (BDNF):
- Ремоделирование нервной ткани при повреждениях спинного мозга
- СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ИЗДАНИЯ
- ВВЕДЕНИЕ
- НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
- ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ (NGF)
- НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР МОЗГА (BDNF)
- ПОДСЕМЕЙСТВО ГЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА
- ЭНДОТЕЛИНЫ (Endothelins)
- III.1. ОНТОГЕНЕЗ. ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ
- III. 2. ОБУЧЕНИЕ. ПАМЯТЬ. ПОВЕДЕНИЕ
- НОЦИЦЕПЦИЯ
- ФОБИИ. СТРЕСС.
- СУДОРОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ. ЭПИЛЕПСИЯ
- АЛКОГОЛЬНАЯ И НАРКОТИЧЕСКАЯ ЗАВИСИМОСТЬ
- IY-1.5. НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ И РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ МОЗГА. ЦИТОКИНЫ.