<<
>>

НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР МОЗГА (BDNF)

Структура. Химическая характеристика. Димер с общим МВ 27,2 кДа, структурно сходен с NGF; идентичность аминокислотной последовательности BDNF из свиньи и крысы свидетельствует о видовой консервативности фактора.

Проведено сравнительное изучение нуклеотидной последовательности нейротрофина-3, NGF и BDNF у сумчатых австралийских животных. Данные интересны с точки зрения эволюционного "дерева" нейротрофинов у млекопитающих (Kullander K. еt al., 1997).

Общая характеристика. Подобно другим нейротрофинам, BDNF участвует в развитии и сохранении нейрональных клеток мозга, включая сенсорные нейроны, допаминергические нейроны черной субстанции, холинергические нейроны переднего мозга, гиппокампа, ганглиев сетчатки. В мозге мРНК BDNF и сам полипептид идентифицированы в гиппокампе, амигдале, таламусе, пирамидных клетках неокортекса, в мозжечке. В целом, распространение BDNF в нейроструктурах значительно большее, чем для NGF. BDNF и его мРНК обнаружены в плаценте и в периферических ганглиях.

Баланс глутаматергической и ГАМК-ергической систем контролирует уровень экспрессии BDNF. Блокада глутаматергического звена и/или стимуляция ГАМК ведет к быстрому снижению уровня мРНК BDNF. BDNF модулирует постсинаптическое торможение ГАМК-ергической нейротрансмиссии за счет увеличения РКС-опосредованного фосфорилирования и влияния на активность ГАМК(А) рецептора (Jovanovic et al. 2004). Повреждение холинергической и ГАМК-ергической систем перегородки гиппокампа, вызываемое унилатеральной инъекцией каиновой кислоты, приводит к полной потере СА3 пирамидных клеток, которая сопровождается значительной экспрессией мРНК BDNF в гиппокампе и коре мозга; соответственно, выявлена индукция мРНК Trk-B рецепторов в субструктурах СА3 (Venera et al. 1998).

BDNF реализует свое действие преимущественно через рецепторы Trk-В, которые экспрессируются в прогениторных клетках моторных нейронов; внесение BDNF в среду ведет к значительному росту числа мотонейронов.

Продуцируемый дорзальными интернейронами BDNF стимулирует пролиферацию и/или дифференцировку предшественников мотонейронов после его антреградного транспорта по аксону и доставки к Trk-В экспрессированным мишеням. Таким образом, BDNF координирует развитие дорзальных и вентральных участков нейрональной структуры (Jungbluth et al. 1997).

С помощью рекомбинантного BDNF человека (rh BDNF) доказано существование ретроградного аксонального транспорта фактора в неокортексе и лимбической коре крыс. Ретроградный транспорт BDNF был идентифицирован в ипсилатеральной и контралатеральной коре переднего мозга, латеральном гипоталамусе, структурах locus coeruleus в и других отделах мозга (Sobreviela T. et al, 1996).

Клинические аспекты. Считается, что BDNF контролирует квантовый рилизинг нейротрансмиттеров и участвует в модуляции процессов памяти и обучения. Поскольку BDNF высвобождается из пресинаптических спинальных нейронов под влиянием болевых импульсов, постулирована его роль как медиатора центральной сенситизации при хронической боли. Экспрессия BDNF в нейронах гиппокампа предотвращает провоцируемые электровоздействием эпилептогенные судороги у крыс. Нейротрофин-3 и BDNF оказывают протективное действие при повреждениях гиппокампальных нейронов, связанных с инсультом. Выявлена экспрессия мРНК этих факторов при компрессионной травме мозга в эксперименте.

Выявлено увеличение уровня BDNF в цереброспинальной жидкости новорожденных детей, подвергшихся родовой асфиксии. Уровень NGF у таких младенцев оказался пониженным (Korhonen et al. 1998).

Содержание BDNF снижено в гиппокампе пациентов с болезнью Альцгеймера. Фактор рассматривается также как потенциальный терапевтический агент патологии мотонейронов и болезни Паркинсона. NGF и BDNF вовлечены в патологию шизофрении (см. обзор Aloe et al. 2000). Имеются данные, указывающие на возможную роль BDNF в эпилепсии. У пациентов с лобной эпилепсией выявлено 2,6– кратное увеличение уровня BDNF. Специфическая, отличная от других нейротрофинов активация BDNF коррелирует с изменениями уровня нейропептида Y (Takahashi et al.

1999). Очевидно, судорожная активность провоцирует экспрессию мРНК BDNF, который влияет на гипервозбудимость нейронов; BDNF рассматривается в качестве мишени антиэпилептогенной терапии (Binder et al. 2001).

Новая информация о биологических и медицинских аспектах BDNF

BDNF рассматривается как регулятор генерализованных физиологических процессов, связанных с адаптацией организма к окружающей среде, реализацией ментальных и когнитивных функций. Молекулярный и физиологический механизмы определяются, очевидно, способностью BDNF модулировать синаптическую пластичность, регулировать активность

различных нейротрансмиттерных систем и индуцировать необходимое течение сигнальных трандукторных реакций.

· Экспрессия мРНК BDNF, тестируемая на фоне торможения глутаматергической нейротрансмиссии (введение ингибитора NMDA рецепторов МК-801), способствовала развитию пространственной памяти у крыс линии Sprague-Dawley. Данные свидетельствуют о значении нейротрофической поддержки активности глутаматергической регуляции в процессах обучения и памяти (Kesslak et al. 2003). Исследование когнитивных реакций на людях возраста 18-72 лет (Winconsin Card Sorting Test) выявило значение полиморфизма гена BDNF для реализации префрональной когнитивной функции. Данные свидетельствуют о лучшем уровне теста у субъектов с Val/Val BDNF генотипом в сравнении с генотипом Val/Met BDNF (Rybakowski et al. 2003).

· Поскольку BDNF и NGF участвуют в регуляции пластичности допаминергических, холинергических и серотонинергических нейронов, утрата их функционального содержания в специфических регионах мозга служит причиной развития депрессии и шизофрении. На модели депрессии, исследуемой на Finder- чувствительной и – Finder- резистентной линиях мышей, выявлены повышенные содержания BDNF и NGF во фронтальной коре самок и в зрительной коре самцов. Электроконвульсивная стимуляция, хроническое потребление лития – воздействия, используемые в терапии депрессий и шизофрении, приводили к изменениям содержания BDNF и NGF в гиппокампе, передней коре, зрительной коре и в полосатом теле.

Антипсихотические вещества (галоперидол, рисперидон, оланзапин) влияли на изменения уровня BDNF и NGF в отделах мозга (Angelucci et al. 2004).

· Установлена положительная связь между генетическим полиморфизмом

BDNF и аффективными биполярными нарушениями ЦНС. Вещества, которые потенцируют развитие маниакальных состояний, также увеличивают уровень BDNF. Экспрессия BDNF ассоциируется с индукцией “мшистых” образований в измененных нейронах. Постулируется связь между экспрессией BDNF и патологией маниакальных расстройств (Tsai, 2004). Исследования на крысах, которым инъецировали BDNF в вентральную зону N.accumbens, показали резкое укорочение латентного периода покоя, отражающего депрессивное состояние животного (Eisch et al.2003). Используя гибридизацию in situ, были определены изменения мРНК BDNF у крыс молодого и зрелого (22 месяца) возраста после предлагаемой физической нагрузки и/или применения антидепрессивной терапии. Уровень мРНК BDNF в некоторых регионах гиппокампа и в зубчатой извилине значительно увеличивался. Отмечались регионарные различия экспрессии мРНК BDNF у этих двух групп крыс, отражающие значение нейротрофической регуляции для сохранения физиологического статуса в различные периоды жизни (Garza et al. 2004).

· В связи с информацией о сниженном уровне BDNF в полосатом теле больных паркинсонизмом исследуется значение полиморфизма BDNF Val66Met для начального периода заболевания. В исследованных японской, китайской и западной популяций получены несовпадающие результаты; данные, однако, являются основанием для рассмотрения других

генетических вариантов BDNF, ассоциированных с симптоматикой болезни Паркинсона (Hong et al. 2003).

· Об адаптивной роли экспрессии BDNF в периферических системах свидетельствуют результаты, выявившие его повышенную активность в легких и в сердце у животных, подвергнутых гипергравитационным воздействиям. Данные рассматриваются в свете новых доказательств участия нейротрофических факторов в регуляции нейропластичности, рассматриваемой на уровне генерализованных адаптационных процессов (Antonelli et al.

2002; Francia et al. 2004).

· Результаты свидетельствуют о связи между экспрессией нейротрофических факторов и нейрофизиологической регуляцией бодрствования (Dolci et al. 2003). Выявлена экспрессия BDNF мРНК в гиппокампе крыс, подвергнутых процедуре нарушения сна. Активация BDNF носила преходящий характер и в целом отражала нейрогенную реакцию на внешний стрессорный стимул (Fujihara et al. 2003).

· Участие BDNF в регуляции программируемой гибели нейронов (апоптоз) подтверждено на первичных кортикальных клетках, обработанных метамфетамином. BDNF предупреждал провоцируемую гибель нейронов, блокируя активацию Akt-зависимого каскада, ведущего к апоптозу (Matsuzaki et al. 2004). Антиапоптическая активность BDNF и Инсулинового ростового фактора (IGF) была исследована на культуре гранул мозжечка в среде с низким содержанием

К+; действие этих факторов связано с индукцией р38 МАРК и c-Jun каскада как механизма

торможения апоптоза; при этом эффект IGF оказывался существенно большим (Yamagishi et al. 2003).

Приведенные обзор свидетельствует о весьма значительном спектре физиологически функций, в регуляции которых оказывается задействованным BDNF. Будучи связан с активностью других звеньев нейротрансмиттерной регуляции, BDNF на базисном уровне обеспечивает контроль нейрональной пластичности, реализуемый в определенных локусах ЦНС. На этой основе обеспечивается регуляторное участие BDNF в адаптивных реакциях (гипергравитация, стрессорные стимулы), высших когнитивных процессов в мозге, а также при психоневрологических расстройствах и заболеваниях типа патологии Паркинсона. Очевидно, не следует уповать на “исключительность” BDNF: многие из аспектов его деятельности в мозге и в организме в целом оказываются отрывочными, но уже сейчас заметны тенденции использовать полученную информацию не только для объяснения разнообразной феноменологии нейрохимической регуляции, но и для разработки новых терапевтических подходов.

<< | >>
Источник: ГОМАЗКОВ О. А.. НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ МОЗГА. 2004

Еще по теме НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР МОЗГА (BDNF):

  1. Ремоделирование нервной ткани при повреждениях спинного мозга
  2. СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ИЗДАНИЯ
  3. ВВЕДЕНИЕ
  4. НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
  5. ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ (NGF)
  6. НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР МОЗГА (BDNF)
  7. ПОДСЕМЕЙСТВО ГЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА
  8. ЭНДОТЕЛИНЫ (Endothelins)
  9. III.1. ОНТОГЕНЕЗ. ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ
  10. III. 2. ОБУЧЕНИЕ. ПАМЯТЬ. ПОВЕДЕНИЕ
  11. НОЦИЦЕПЦИЯ
  12. ФОБИИ. СТРЕСС.
  13. СУДОРОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ. ЭПИЛЕПСИЯ
  14. АЛКОГОЛЬНАЯ И НАРКОТИЧЕСКАЯ ЗАВИСИМОСТЬ
  15. IY-1.5. НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ И РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ МОЗГА. ЦИТОКИНЫ.
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -