НЕЙРТУРИН (Neurturin, NTR)
Общая характеристика. NTR – структурный гомолог Глиального нейротрофического фактора, который играет роль в сохранении нейронов центральной и периферической нервной системы. NTR попадает в поле зрения исследователей в 1998 году; за это время с его упоминанием было опубликовано около 200 статей.
NTR экспрессируется в стриатонигральной системе, играя, очевидно, важную роль в модуляции активности допаминергических структур среднего мозга. Экспрессия мРНК NTR выявляется в секреторных клетках средней доли гипофиза, кишечника, слюнных желез, репродуктивной системы; меньшая активность фактора обнаружена в клетках надпочечников, почек, щитовидной железы и селезенки (Xian et al. 1999). Доказано наличие мРНК NTR, GNTF, Ret, GRFalpha1, -2 в ЦНС взрослых мышей, включая локальные отделы таламуса и гипоталамуса, черную субстанцию и вентральные рога спинного мозга (Golden et al. 1998). NTR, как и GNTF, способствует росту нейромышечного синапса, увеличивая число и размеры везикулярных кластеров в мотонейронах (Wang et al. 2002). NTR способствует восстановлению
функций клеток сетчатки после экспериментальной аксотомии ганглия (Koeberle & Ball, 2002). NTR, наряду с GNTF, регулирует пролиферацию хромаффинных клеток in vivo за счет митоген- потенцирующего механизма (Powers et al. 2001).
Исследован ретроградный транспорт NTR, который оказывается неравнозначным в различных отделах нервной системы. После инъекции в седалищный нерв NTR транспортируется к чувствительным нейронам корешков дорзального ганглия. Иммунохимический анализ выявил две популяции NTR-транспортирующих нейронов спинного мозга, отличающиеся последовательностью трансдукторных реакций в постмембранной системе (Leitner et al. 1999).
NTR причастен к репродуктивной функции, выступая, наряду с другими глиальными нейротрофическими факторами в регуляции сперматогенеза и активности парасимпатических нейронов пениса (Laurikainen et al.
2000; Viglietto et al. 2000). Установлена экспрессия мРНК NTR и его рецепторов в репродуктивных органах мышей (Widenfalk et al. 2000).Новая информация о биологических и медицинских аспектах NTR.
· Выявляются различия в нейротрофической функции близких по структуре и общим свойствам факторов – NTR и GNTF. В культуре клеток вентрального мезэнцефалона установлено, что NTR селективно промотирует их жизнеспособность, тогда как GNTF, активируя тирозингидроксилазу, потенцирует рост и гипертрофию допаминергических нейронов (Akerund et al. 1999). Кроме того, если GNTF увеличивает утилизацию допамина вентролатеральными и медиодорзальными структурами стриатума, то аппликация NTR увеличивает уровень допамина только в вентролатеральном стриатуме (Hjane et al. 1999). Специфическая экспрессия глиальных нейротрофинов и особенности их активности определяются включением различных реакций трансдукторного каскада; эти различия могут иметь модулирующее значение в условиях развития мозга или при его травме (Remy et al. 2001). Аналогичные выводы были сделаны при сравнении функций NTR и GNTF в краниальных парасимпатических ганглиях мышей. Включение при участии GNTF GRFalpha-1/Ret сигнального пути оказывается установленным для раннего развития некоторой части ганглиев; обусловленная связыванием NTR с GRFalpha-2/Ret рецепторным комплексом сигнализация способствует поддержанию парасимпатической иннервации (Rossi et al. 2000).
· В материале мотонейронов спинного мозга пациентов с боковым амиотрофическим склерозом выявлено значительное снижение Ret-подобной иммунореактивности, что указывает на принадлежность к данному заболеванию NTR и GNTF, специфических лигандов данного рецепторного комплекса (Duberley et al. 1998).
· Нарушение допаминергической иннервации при патологии Паркинсона корригировалось введением рекомбинантного NTR. На модели повреждения мозга крыс введением 6-OHDA выявлено протективное в отношении допаминергических нейронов действие NTR, вводимого унилатерально в стриатум. Помимо восстановления концентрации допамина в стриатуме, отмечалось улучшение паттернов поведенческих реакций у животного в целом (Oiwa et al. 2002). У обезьян на модели болезни Паркинсона было продемонстрировано снижение или
полное отсутствие гибели нейронов в черной субстанции, нормализация содержания серотонина в черной субстанции, хвостатом ядре и скорлупе (Li et al. 2003).
· С помощью полученных генно-инженерным способом фиброболастов, секретирующих NTR, установлено высоко специфическое действие фактора при нейродегенеративном повреждении, характерном для болезни Гентингтона (повреждающая инъекция квинолевой кислоты). В сравнении с GNTF, NTR обладал более эффективным трофогенным действием на проекции нейронов стиатума, в наибольшей мере повреждаемые при болезни Гентингтона (Perez-Navarro et al. 2000).