Незавершающиеся циклические эпидемические монопроцессы.

Не все микроорганизмы взаимодействуют с клетками реликтовой иммунной системы многоклеточных организмов исключительно как паразиты и завершают свой цикл размножения в течение нескольких часов (возбудители чумы, оспы, легионеллеза) или суток (возбудители бруцеллеза).

Молекулы MHC расположены на поверхности фагоцитирующих клеток. Комплекс MHC участвует в удалении фрагментов погибших и не мета- болизированных в пределах фагоцитирующих клеток микроорганизмов (в основном, фрагментов их оболочки). Если бы такой процесс осуществлялся среди свободиоживущих простейших, то никаких бы последствий ни для самих простейших, ни для их «эндосимбионтов» не наступало бы. Но в позвоночном организме комплексы антигенов с молекулами гистосовместимости 1 типа распознаются цитотоксическими Т-лимфоцитами (Т-киллеры, CD8 Т-клетки); комплексы антигенов с молекулами гистосовместимости II типа распознаются либо CD4 Т-клетками воспаления (ТЫ), либо хелперными CD4 Т-клетками (Th2) и инфицированные фагоцитирующие клетки уничтожаются по различным механизмам.

Для того чтобы «удостоиться чести» бытъ представленным Т-клеткам на поверхности белков MHC макрофагов, микроорганизм должен активно размножаться и тем самым создавать достаточное для «презентации» количество антигенного материала. У медленно реплицирующихся в макрофагах бактерий этот процесс идет медленно, что приводит к длительному персистированию микроорганизма среди клеток реликтовой иммунной системы без эффективного ответа на них со стороны Т-клеток.

Когда все же происходит накопление антигенного материала на поверхности белков МНС, то запускаются Т-клеточные механизмы элиминации инфицированных макрофагов/моноцитов. Эффективная работа таких механизмов зависит уже от «исправности» их самих. У части же людей, вследствие накопления во время длительных межэпидемических периодов мутаций в генах белков, участвующих в презентации и узнавании чужеродных антигенов и др. реакциях, имеющих отношение к комплексным иммунным ответам на чужеродные антигены, снижается эффективность элиминации возбудителя инфекционной болезни. Например, в тех случаях, когда мутировавшие аминокислотные цепи, образующие шелъ у антигенов II класса, не в состоянии связать пептидный фрагмент чужого антигена, Т-хелперы остаются ареактивными и их помощь В-клеткам не реализуется. Так как люди с таким генетическим дефектом не реагируют на некоторые критические эпитопы патогенов, то инфекционная болезнь у них развивается значительно легче, чем у тех лиц, у которых Т-хелперы активируются. По сходному механизму развивается инфекционная болезнь у людей с неадекватной аллелью антигена I типа. Поэтому при анализе распределения аллелей MHC люди с аллелью, неспособной к связыванию данного антигена, обнаруживаются среди больных в статистически значимых ассоциациях.

Из-за того что микроорганизмы-эндосимбионты простейших широко представлены в окружающих человека экосистемах, их проникновение в популяции людей имеет массовый характер.

Лепра. Клиника эпидемического процесса при лепре определяется наличием в популяции людей мутаций в генах, перечисленных ниже. В разных этнических группах предрасположенность к лепре и клиническое течение болезни, проявляются по-разному.

МНС. Для MHC класса II наличие аллели HLA-DR2 определяет предрасположенность к обеим формам проказы. Среди некоторых народов Индии и Бразилии аллель ассоциирована с лепроматозной формой проказы. Среди египтян — с туберкулоидной формой. DQ-аллели, особенно DQwI, ассоциированы с туберкулоидной лепрой среди населения Индии, Кореи, Таиланда и Японии и с лепроматозной формой болезни среди отдельных групп населения Индии и Японии. DQ-аллели встречаются вместе с аллелью HLA-DR2. Аллель HLA-DR3 ассоциирована с туберкулоидной формой проказы среди населения Мехико, Суринама и Венесуэлы.

ТАР (transporter associated with antigen processing) — это гетеродимер- ный трансмебранный протеин, состоящий из двух гомологичных субъединиц: TAPl и ТАР2. Он играет основную роль в транспортировке антигенного пептида из цитозоля в эндоплазматический ретикулум (endoplasmic reticulum), где пептид «загружается» в молекулы MHC класса I. Различные

Таблица 21

Примеры ассоциации или связи между отдельными генами люден и риском развития мнкобактернальных инфекций*

* По S. Marquet, Е. Schurr (2001).

комбинации полиморфизма в кодонах 379, 565 и 665 дают восемь ТАР2 аллелей (A-H) (Joly А. L. et аі., 1998). Из них ТАР2-В описана как аллель, ассоциированная с туберкулоидной проказой; TAP2-A/F ассоциирована с тяжелым течением легочного туберкулеза во время вспышек этой болезни среди населения на севере Индии (Rajalingam R. et аі, 1997).

TNFa (tumor necrosis factor, фактор некроза опухолей) — цитокин, активирующий макрофаги и способствующий презентации антигенов посредством MHC класса II. Является важным модулятором продукции хемоки- КОВ, необходимых для эффективной локализации лейкоцитов в очаге воспаления и формирования лепрозной и туберкулезной гранулемы. По данным М. Engele et аі. (2002), низкая продукция TNFa недостаточна для активизации макрофагов до того уровня, когда они способны убивать микобактерии и/или формировать гранулемы, отграничивающие инфекционные локусы. Повышенная продукция TNFa усиливает прогрессирование болезни через локальные повреждения тканей и повышает вирулентность самих микобактерий. Установлено, что повышенное в сравнении с нормой количество TNFa усиливает рост М. tuberculosis в альвеолярных макрофагах людей. По мнению тех же авторов, микобактерии «преднамеренно» усиливают продукцию TNFa инфицированными макрофагами для «привлечения» к очагу инфекции неинфицированных макрофагов, затем индуцируют апоптоз инфицированных макрофагов и распространяются по неинфицированным макрофагам.

Наибольшее значение в эпидемиологии проказы имеет аллель TNF*2, ассоциированная с повышенным синтезом фактора некроза опухолей макрофагами. В Бенгальской Индии носительство такой аллели проявляется распространением среди населения лепроматозной формы болезни, В южной Бразилии эта аллель, наоборот, ассоциирована с повышенной устойчивостью к проказе. У бразильцев, больных лепрой, носительство этой аллели проявляется сильными кожными воспалительными реакциями на лепромин (суспензия убитых автоклавированием М. leprae). Чрезмерная продукция TNFa ассоциируется также со слизисто-кожным лейшманиазом (Cabrera М. et аі., 1995), рубцовой трахомой (Conway D. J. et аі., 1997), церебральной малярией (McGuire W. et аі., 1994) и фатальными исходами при менингококковых заболеваниях (Nadal D. et аі., I9S9).

Лимфотоксин а (lymphotoxin а, LTA; ранее назывался TNFp). Ген LTA локализован близко к гену TNFa и кодирует лимфотоксин — хемокин, секретируемый лимфоцитами и натуральными киллерными клетками. Растворимый a-лимфотоксин представляет собой гомотримеры (homo- trimers), способные связываться теми же рецепторами, что и TNFa. В тоже время гетеродимеры (hete rot rimers) формируют связанный с мембраной β-лимфотоксин, взаимодействующий с рецепторами β-лимфотоксина. Через эти рецепторы лимфотоксины вызывают плейотропные (pleiotropic) иммуномодуляторные эффекты. Локус HLA класса II, включающий LTA, был связан с чувствительностью бразильцев к лепре. Также с повышенной восприимчивостью к лепре у бразильцев ассоциирован гаплотип TNFM/ LTA*2, но не TN FM/LTAM. Эти данные предполагают причастность варианта гена лимфотоксина a — LTA*2 в развитии эпидемий проказы в отдельных популяциях населения Бразилии (Shaw М. A. et аі., 2001).

Компонент комплемента 4В (complement component 4В, С4В). Отсутствие у отдельных лиц экспрессии гена белка С4В (аллель C4B*Q0) ассоциируется в Бразилии с лепроматозной формой болезни и таким ее клиническим проявлением, как узловатая лепрозная эритема (erythema nodosum leprosum, ENL) (Messias I.

Белок теплового шока IA массой 70 кДа макрофагов (heat shock 70 kD protein ІА, HSPA1A). Установлена ассоциация аллели HSPAlA-A с тубер- кулоидной формой болезни в популяциях населения на севере Индии (Rajalingam R. et аі., 2000).

Белок SLClIAl (solute carrier family 11 member I, другое название белка NRAMP1). Биохимическая функция белка полностью не ясна, но есть основания считать, что он причастен к функции фагоцитоза у макрофагов и к «представлению» ими антигенов Т-хелперам. Первые прямые доказательства причастности мутантных аллелей этого гена к развитию проказы получены при изучении эпидемиологии болезни среди населения Южного Вьетнама (Abel L. et al., 1995). Подробнее см. ниже «Врожденная недостаточность функции фагоцитоза».

Тулл-подобный рецептор 2 (TLR2). Рецепторы данного типа (TLRs) способны активировать транскрипцию генов, регулирующих иммунные ответы. TLR2 отвечает на многие микробные компоненты, включая липопротеины и липоарабиноманнан (Iipoarabinomannan). Мутации гена TLR2 обычно связаны с развитием лепроматозной формы болезни у жителей Южной Кореи (Kang Т. J., Chae G. T., 2001).

Туберкулез. Доминирующие клинические проявления болезни во время эпидемии туберкулеза зависят от наличия в популяциях людей носителей мутаций в определенных генах иммунной системы.

МНС. Играет ключевую роль в контроле над чувствительностью к инфицированию М. tuberculosis. Выявлена связь между легочной формой туберкулеза и специфичностью HLA. HLA-DR2 и -DR3 ассоциируются с легочным туберкулезом и туберкулондной проказой. HLA-DR2 определяет восприимчивость больного к легочному туберкулезу, резистентному к лекарственным препаратам (Singh N. et а!., 1997; Fitness J. et al., 2002).

Врожденная недостаточность функции фагоцитоза. На хромосоме 2q35 человека был идентифицирован ген NRAMPl (natural resistance-associated macrophage protein gene I, другое название SLC11A1), гомологичный мышиному Bcg-гену, который придает мышам резистентность к бациллам Кальмета и Герена и к возбудителю лепры. Все четыре мутантных типа (аллели) этого гена связаны с туберкулезом. Отдельные аллели гена с необыкновенно высокой частотой преобладают в восточно-африканской популяции, но редко встречаются в европейских. Это наблюдение может частично объяснить более высокую, в сравнении с другими этническими группами, чувствительность африканцев к туберкулезу. (McNicholI J. 1998).

Нетранслируемый ген NRAMPl у жителей Гамбии ассоциируется с открытыми формами легочного туберкулеза и, следовательно, с передачей М. tuberculosis по эпидемической цепочке — от одного заболевшего к другому (Hill А., 1999). Установлена ассоциация К02С-аллелн NRAMPl у детей различных этнических групп, живущих в Большом Хьюстоне (США), со злокачественным течением туберкулеза (Malik S. et al, 2005) (рис. 72).

Рис. 72. Схематическое изображение гена NRAMPl и его аллелей Указаны номера экзонов, участок инициации трансляции (translational initiation, ATG), терминирующая последовательность (Stop) и расположения различных генных полиморфизмов в отношении интрон-экзонной организации гена (приведены на левой стороне схемы). Используются принятые обозначения генного полиморфизма: микросателлитный повтор (microsatellite repeat), снипс (single nucleotide polymorphism, SNP), вставочно/делеционный полиморфизм (insertion/deletion polymorphism, INS/DEL). Указано количество семейств жителей Большого Хьюстона, включающих по крайней мере одного гетерозиготного носителя полиморфного гена NRAMPl. По S. Malik et а]. (2005)

Врожденная недостаточность системы интерферона. Мутация в у-ин- терфероновом рецепторе I (IFNy Rl) приводит к диссеминации малопатогенных микобактерий. Ген IFNy Rl расположен в регионе хромосомы 6q22q23. Мутация в гене приводит к отсутствию экспрессии рецептора на поверхности клеток. Мутация часто обнаруживается в семьях больных туберкулезом (Newport М. et аі., 1996).

Врожденная низкая усвояемость витамина D. Рецептор витамина D (vitamin D receptor, VDR) является неядерным рецептором, его ген находится на 12ql2-ql4, Посредством этого рецептора модулируются цитокино- вые ответы Т-клеток, Одновременно этот генотип ассоциируется с повышенным риском развития остеопорозов (McNicholI J., 1998).

Маннозасвязывающий лектин (mannose-binding lectin 2, MBL2). Ген расположен на 10qll.2-q21, кодирует кальцийзависимый маннозасвязывающий лектин, найденный в сыворотке. MBL связывается с терминальными маннозными группами на поверхности различных бактерий. Тем самым он инициирует активацию комплемента (классический путь) и механизм опосонофагоцитоза (opsonophagocytosis), независящего от антител и Clq (одна из трех субъединиц белка Cl комплемента, в ее составе имеется рецептор для связывания с Fc-фрагментом антитела). Мутация в экзо- не I MBL2 снижает концентрацию MBL в сыворотке, вероятно вследствие интерференции с олигомеризованным белком. Низкие уровни MBL могут быть связаны с рекуррентными инфекциями у маленьких детей. Мутация в экзоне I у отдельных этнических групп ассоциируется с менингеальным туберкулезом (Hoal-Van Н. et аі., 1999).

Малопатогенные микобактериальные инфекции. Вспышки болезней, вызванные такими микроорганизмами (М. fortuitum, М. chelonei, М. avium, М. smegmatis, BCG и др.) являются следствием присутствия в инфицированных человеческих популяциях какого-то порогового количества людей с мутациями в следующих четырех генах: IFNyRI (рецептор у-интерферо- на I), IFNy R2 (рецептор у-интерферона 2), IL-12R01 (рецептор βΐ интер- лейкина-12) и IL-12p40 (Marquet S., Schurr E., 2001; Hill А., 1999).

Стадия «разгара» незавершающейся циклической эпидемии предполагает максимально возможное инфицирование лиц с вышеперечисленными дефектами иммунной системы. Самостоятельное угасание эпидемии данного типа возможно. Оно происходит по тем же причинам, которые указаны выше для циклических монопроцессов. Но продолжительность такой эпидемии может превышать продолжительность жизни нескольких поколений людей.

* * *

Древность взаимоотношений микроорганизмов и простейших, сложность и разнообразие формируемых ими экосистем, их подверженность внешним воздействиям находят свое отражение в грандиозных природных явлениях, воспринимаемых нами как пандемические процессы.

1. Пандемия представляет собой качественно иное явление, чем отдельная эпидемия. Пандемия циклического типа распадается на десятки и сотни эпидемий (вспышек), развивающихся н прекращающихся на разных континентах. Если воспроизводить такую пандемию путем сложения составляющих их эпидемий, то они не будут складываться, как керамическая плитка, когда каждая сторона прилегает одна к другой. Во временном интервале, в который мы помешаем данную пандемию, эпидемии могут не совпадать ни во времени, ни граничить в пространстве. У каждой эпидемии, состав* ляющей пандемию, свой природный очаг, свои усилители природного резервуара возбудителя опасной инфекционной болезни. C ними сопри* касаются популяции людей определенных генотипов и типов поведения. Отсюда огромное разнообразие проявлений эпидемических процессов.

2. Существует глобальная многолетняя цикличность в проявлении пандемических процессов, вызванных микроорганизмами, использующими стратегию паразитизма первого типа. Она обусловленна активизацией, а затем и угасанием мх природных очагов. Синхронизация активности природных очагов возбудителей опасных инфекционных болезней на разных континентах достигается благодаря глобально действующим факторам (деятельность человека по «преобразованию природы», изменение климата, тектоническая активность и др.). Для пандемических процессов данного типа характерны четыре периода: предпандемический, собственно пандемия, угасание пандемии и постпандемический период. Периодически повторяющиеся пандемии образуют цикл активизации пандемий, включающий несколько пандемий сначала с нарастающей интенсивностью и территориальным охватом, затем от пандемии к пандемии количество вовлеченных в нее людей и площади охваченных эпидемиями территорий сокращаются. Так развивались пандемии чумы от начала XIV в. по первую половину XX в,, пандемии холеры от начала XIX в. по 1920-е гг., гриппа (начало последнего пандемического цикла не установлено) и натуральной оспы (см. разд. 4.2). Предпандемический или период раскачивания пандемии является следствием начавшихся процессов разрушения экосистем, вмещающих возбудитель опасной инфекционной болезни, — он проявляется синхронными вспышками инфекционной болезни на огромных территориях, однако не достигающих возможного для данной пандемии максимума. Собственно пандемия — это достижение максимума пульсаций природных очагов возбудителя инфекционной болезни на нескольких континентах. Угасание пандемии — природные экосистемы, вмещающие возбудитель инфекционной болезни, восстанавливаются, вспышки болезни становятся реже, сужаются размеры охваченных ими территорий. Постпандемический (межпандемический) период — эпидемии опасных инфекционных болезней, сопровождающихся по восприятию людей быстрым течением болезни и высокой смертностью (чума, холера, натуральная оспа) отходят в область преданий, мир кажется безопасным и свободным от опасных инфекционных болезней. В этот период накапливаются нейтральные мутации в генах людей, отвечающих за эффективные иммунные ответы, что проявляется ростом числа осложнений в ответ на массовые вакцинации препаратами, еще недавно казавшимися безопасными, и появлением «социально значимых болезней» (туберкулез, проказа и др.). Высвободившуюся нишу во вторичном резервуаре занимают возбудители инфекционных болезней с другой стратегией паразитизма (ретровирусы, онковирусы, возбудители сывороточных гепатитов и др.), не вызывающих в масштабе времени, воспринимаемого человеком, быстрой и повальной гибели инфицированных людей и животных.

3. Наши успехи в борьбе с основными циклически развивающимися пандемиями (чума, натуральная оспа, грипп, холера), достигнутые во второй половине XXe., пришлись на стадии угасания их циклов активизации. Например, цикл активизации холерных пандемий закончился еще в 1920-х гг., вспышки чумы второй пандемии прекратились на два десятилетия позже. В настоящее время мы имеем дело с «хвостом» цикла активизации пандемий гриппа, начало которого уходит в XIX в. На этот же период приходится «успешное» применение основных противоэпидемических мероприятий, разработанных после открытия в конце XIX и в начале XX вв. вирусов и бактерий, возбудителей этих болезней.

4. Для всех исторически зафиксированных пандемий источники отмечают наличие местностей, где вспышки болезни сопровождаются более высокой смертностью среди заболевших. Например, Месопотамия и п-ов Корнуолс (о. Великобритания) во времена чумы «черной смерти» (1346-1351 гг.), Бессарабская и Тамбовская губернии в 1865-м и 1871 гг. (соответственно), в период четвертой пандемии холеры. Отдельные местности Исландии (смертность до 2,8 % заболевших; см. рис. 67) во время пандемии гриппа «испанки» 1918-1920 гг.

Гипотетический механизм такого явления заключается в том,, что возбудители этих болезней на данных территориях получили возможность для активного размножения и селекции вирулентных штаммов среди многочисленных видов простейших, с которыми они взаимодействуют как паразиты (см. в разд. 2.1, «Границы феномена сапронозного существования патогенных для людей микроорганизмов»). Вирулентные штаммы возбудителя инфекционной болезни в больших количествах попадали в среду, окружающую человека, и инфицировали многочисленные группы населения по одному из механизмов передачи, не считающегося сегодня основным (например, алиментарным путем во время пандемии гриппа 1918-1920 гт.; см. работу Lynch С. и Gumming J., 1919). Но после инфицирования какой-то критической массы населения возбудитель инфекции формировал самостоятельные эпидемические цепочки, т. е. он «отрывался» от первичного резервуара. C этой точки зрения понятно почему вирус гриппа, получивший эпидемическое распространение в пандемию 1918-1920 гг. не был «эпидемической новинкой» 1918 г. Его «предковий» вариант «проник» в отдельные человеческие популяции приблизительно в 1900 г. и циркулировал там почти 18 лет, не вызывая пандемии. Да и после пандемии до 1930-х гг. он поддерживался среди свиней, не вызывая серьезных эпидемических проблем. Пандемия «испанки» началась не благодаря тому, что новый вирус начал свою циркуляцию в популяциях людей, а вследствие активизации в 1918 г. его первичных природных резервуаров среди гидробионтов и массивного вброса с водой этого вируса в популяции людей и позвоночных животных, находящихся в окружении человека.

5. Пандемии циклического типа могут «наслаиваться» друг на друга, не представляя единого процесса. Находящиеся в сходных природных резервуарах возбудители разных инфекционных болезней могут вызывать синхронно развивающиеся пандемии при воздействии на эти резервуары сходных факторов.

6. Длительное отсутствие селективного давления возбудителей опасных инфекционных болезней циклического типа на популяции людей приводит к накоплению среди них лиц с дефектами иммунной системы. Тем самым создаются благоприятные условия для возвращения в человеческие популяции возбудителей инфекционных болезней, обычно не развивающихся у людей с эффективно функционирующей иммунной системой (туберкулез, проказа и др.).

4.2. Пандемические и эпидемические процессы, вызываемые паразитами, использующими стратегию второго типа

Такие пандемические и эпидемические процессы могут рассматриваться как нециклические только в масштабах времени, воспринимаемых человеком. Именно в таком понимании я использую данный термин в этой работе. Варианты «завершения» нециклических эпидемических и пандемических процессов рассматриваются ниже.

4.2.1.