НОРМОХРОМНЫЕ НОРМОЦИТАРНЫЕ АНЕМИИ

Под нормохромными нормоцитарными анемиями понимают совокуп­ность болезней и патологических состояний, которые, в первую очередь, характеризует анемия при нормальных размерах, массе, строении крас­ных кровяных клеток и содержании гемоглобина в эритроцитах.

Различные нормохромные нормоцитарные анемии не связаны между собой общими для них звеньями патогенеза. Выделяют два основных ви­да нормохромных нормоцитарных анемий:

1.Анемии со сниженной способностью к интенсификации эритропоэза.

2. Анемии при сохраненной способности организма к усилению обра­зования эритроцитов.

При анемиях, вызванных сниженным образованием эритроцитов, РИ находится на патологически низком уровне. К ним относят гипо- или апластическую, а также миелофтизную анемии. Кроме того, к этому виду снижения числа циркулирующих с кровью эритроцитов и концентрации в ней гемоглобина принадлежат анемии вследствие сниженной секреции эритропоэтина и другие анемии, связанные с падением пролиферативной активности клеток костного мозга.

Гюго- апластические анемии - это группа анемий, обусловленных первич­ными нарушениями функций костного мозга, при которых в нем снижается образование и содержание клеток предшественников эритроцитов на пути эритропоэза (стволовых клеток). Термин «апластическая анемия» следует употреблять только в том случае, если из-за низкого содержания в костном мозге всех видов стволовых клеток возникают анемия, снижение содержания в циркулирующей крови нейтрофилов (нейтропения) и тромбоцитов (тром- бощтопения). Предполагают, что апластическая анемия развивается вслед­ствие разрушения или патологического изменения полипотентной стволовой клетки, что затрагивает все клеточные линии гемопоэза.

Примером наследственной апластической анемии может служить анемия Фанконщ которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Клинические проявления анемии Фанкони у больных выявляют уже в детском возрасте.

У некоторых больных, которым предстоит пересадка костного мозга в связи с апластической анемией, после подавления иммунитета, вызы­ваемого лекарственными средствами со свойствами иммунодепрессан­тов, анемия во многом подвергается обратному развитию. Это свиде­тельствует об аутоиммуном механизме развития апластической ане­мии, который в основном составляет патогенное функционирование Т- лимфоцитов.

Апластическая анемия может быть следствием побочного эффекта ле­карственных средств и действия токсинов. Кроветворную функцию кост­ного мозга в определенных дозах подавляют иммунодепрессанты и проти­воопухолевые средства, которые влияют на гемопоэз одновременно с раз­рушающей злокачественные клетки ионизирующей радиацией. К таким препаратам относятся антагонисты фолиевой кислоты, алкилирующие средства, антрацикпины, производные нитрозомочевины, а также аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. Воздействие на костный мозг ио­низирующей радиации может быть причиной необратимой аплазии.

Загрязнение среды обитания человека, и в особенности питьевой во­ды, производными бензола через действие данного токсического вещества на костный мозг также может вызывать обратимую эгоистическую ане­мию, которую в некоторых случаях характеризует макроцитоз.

Такой антибиотик как левомщетин (хлорамфеникол) оказывает на ко­стный мозг двоякое токсическое действие, которое находится в прямой связи с суточной дозой и длительностью применения препарата. Во- первых, побочный эффект антибиотика тормозит пролиферативную ак­тивность и угнетает способность к дифференциации клонов эритроидных клеток предшественников нормальных эритроцитов.

У некоторых больных апластическая анемия как результат побочного эффекта хлорамфеникола протекает по типу идиосинкразии с быстрым развитием панцитопении и высоким риском летального исхода.

Следует заметить, что установление связи апластической анемии с тем или иным лекарственным средством затруднено, так как больные часто принимают несколько препаратов.

Апластическая анемия может осложнять течение вирусных заболева­ний (вирусный гепатит, кроме его видов А и В, инвазия в организм и его клетки вируса Эпстайна-Барра, вирусные респираторные заболевания и др.). Парвовирусы вызывают эгоистическую анемию, а также избиратель­но инфицируют эритробласты, что служит причиной гемолиза, обост­ряющего анемию.

Миелофтизная анемия - это следствие инфильтрации костного мозга опухолями, грэнулемами и замещения клеток костного мозга, учэствую- щих в гемопоэзе, соединительной ткэнью (миелофиброз). При этом ин­фильтрирующие костный мозг клетки могут быть местными по отноше­нию к костному мозгу или заносятся в него как метастазы твердых злока­чественных опухолей. Чзще всего в костный мозг метастазируют клетки злокачественных опухолей молочной, предстательной и вилочковой же­лезы, желудка и легких.

Грзнулематозное перерождение костного мозга отмечзется при далеко зашедшем костном туберкулезе. Первичные нарушения накопления липи­дов (болезни Гоше и Ниманна-Пика) в костном мозге через его жировое

перерождение вызывают снижение числа клеток, участвующих в гемопо- эзе, и обуславливают миелофтизную анемию.

Полагают, что анемия и тромбоцитопения как наиболее частые след­ствия патогенной клеточной инфильтрации костного мозга обусловлены не только простым заполнением пространства костного мозга клетками, не участвующими в гемопоэзе.

Анемия вследствие сниженного образования и высвобождения в кровь эритропоэтина развивается у больных с хронической почечной недоста­точностью в результате падения образования гормона почками, постепен­но теряющими свои нормально функционирующие клеточные элементы.

Анемии при сохраненной способности организма интенсифицировать эритропоэз могут быть постгеморрагическими. Если у больного в со­стоянии после кровопотери (пациенты с пептическими язвами желудка, больные после высокотравматичных оперативных вмешательств и др.) резервы железа в организме достаточны для компенсаторной интенсифи­кации образования эритроцитов, то о ней свидетельствует рост содержа­ния ретикулоцитов в циркулирующей крови.

Второй вид анемий с сохраненной способностью к интенсификации эритропоэза - это гемолитические анемии. Гемолитические анемии ха­рактеризует снижение продолжительности жизни эритроцитов в цир­кулирующей крови. Известно два основных пути преждевременной гибели эритроцитов. Во-первых, они могут разрушаться в кровеносном русле с высвобождением продуктов цитолиза непосредственно в плазму. Внутри- сосудистый гемолиз может быть обусловлен механической травмой эрит­роцитов, активацией на их поверхности системы комплемента, фиксации ее фракций на наружной клеточной мембране красной кровяной клетки, а также воздействием экзогенных токсинов. Второй из двух основных путей гемолиза - это поглощение эритроцитов макрофагами в печени и селезенке (элименты системы мононуклеарных фагоцитов), в которых они разруша­ются, а продукты цитолиза подвергаются лизису через активность протео- литических ферментов фагоцитирующих клеток. Клетки системы моно­нуклеарных фагоцитов захватывают эритроциты при двух условиях:

♦ изменение поверхностных свойств эритроцитов, в частности свя­занное с фиксацией на них иммуноглобулинов со свойствами ауто­антител;

♦ снижение деформируемости красных кровяных клеток, в том числе и в результате врожденных аномалий их строения.

Дискоидная форма эритроцитов способствует их способности дефор­мироваться для прохождения по микрососудам, поскольку площадь по­верхности нормального дискоцита (нормального эритроцита) на 60-70 % превышает уровень, минимально достаточный для того, чтобы в клетке поместилось ее содержимое. Способность эритроцита к изменениям кон­фигурации обеспечивают:

♦ вязкоэластичные свойства его мембран;

♦ высокое отношение площади поверхности нормального эритроцита к его массе;.

♦ способность агрегации молекул гемоглобина в каком-либо локусе клетки. Нарушения какого-либо из данных свойств эритроцита мо­жет быть причиной гемолиза.

В ответ на снижение длительности жизни эритроцитов в циркули­рующей крови у больных с гемолитическими анемиями происходит ком­пенсаторная интенсификация эритропоэза с ростом содержания ретику- лоцитов в циркулирующей крови и гиперплазией эритроидных клеток в костном мозге. Усиленная на системном уровне деструкция эритроцитов приводит к росту в сыворотке крови активности лактатдегидрогеназы и снижению в ней концентрации гаптоглобина. Усиленное разрушение эрит­роцитов может быть причиной роста содержания в плазме крови несвя­занного билирубина и желтухи. Каждый из сотен видов гемолитической анемии можно отнести к одному из двух типов:

♦ Гемолитическая анемия как результат влияний факторов внешних по отношению к эритроцитам.

♦ Гемолитическая анемия вследствие причин, присущих самим эрит­роцитам.

Гемолитическая анемия, развившаяся под влиянием факторов внешних по отношению к эритроцитам, может быть следствием образования ауто­антител к аутоантигенам поверхности красных кровяных клеток. Ауто­антитела относительно эритроцитов и клеток системы мононуклеарных фа­гоцитов выступают в качестве опсонинов. Образование комплексов аутоан­титело-аутоантиген на поверхности красной кровяной клетки активирует на ее поверхности систему комплемента по классическому пути, что может быть одной из причин деструкции эритроцитов и гемолитической анемии.

Окончательно выявить аутоиммунную природу гемолитической анемии позволяет тест Кумбса. Тест Кумбса дает информацию о фиксации на по­верхности эритроцитов аутоантител и фракций системы комплемента (им­муноглобулины из класса в, фракция системы комплемента СЗ), которые как опсонины ведут к усиленной деструкции эритроцитов клетками систе­мы мононуклеарных фагоцитов и вызывают гемолитическую анемию (сы­вороточные протеины-аутоопсонины). В основе теста лежит способность антител, полученных при иммунизации животных сывороточными про- теинами-аутоопсонинами, агглютинировать эритроциты больного с гемо­литической анемией при условии фиксации протеинов-аутоопсонинов на их поверхности. При этом способность сывороток крови животных, содер­жащих антитела к протеинам-аутоопсонинам, вызывать агглютинацию эритроцитов с аутоопсонинами на поверхности обуславливает положи­тельную прямую пробу Кумбса. Положительная прямая проба Кумбса сви­детельствует об аутоиммунной природе гемолитической анемии.

Тепловые антитела - это иммуноглобулины, наиболее интенсивно реа­гирующие с антигеном при температуре тела и относящиеся к классу в иммуноглобулинов. Эти антитела вызывают гемолиз как собственных эритроцитов больного, так и практически неповрежденных красных кровя­ных клеток переливаемой крови. Синдром анемии, связанный с тепловыми антителами, называют аутоиммунной гемолитической анемией. Так как в последние годы выявлен ряд лекарств, вызывающих данный синдром, то основное внимание стали уделять внешнему этиологическому фактору ге­молитической анемии, возникающей через образование аутоантител. По­этому стали чаще применять термин иммуногемолитическая анемия

При иммуногемолитической анемии аутоопсонины вызывают взаимо­действие эритроцитов с клетками системы мононуклеарных фагоцитов человека, которое придает пораженным красным кровяным клеткам ша­рообразную форму, то есть ведет к образованию сфероцитов. Это снижа­ет нормальную деформируемость красных кровяных клеток как необхо­димое условие их быстрого прохождения через микрососуды селезенки, то есть предрасполагает к деструкции эритроцитов вследствие патогенно­го функционирования мононуклеарных фагоцитов.

При наиболее тяжелой форме иммуногемолитической анемии проис­ходит молниеносный массивный гемолиз как причина появления в цирку­лирующей крови свободного гемоглобина (гемоглобинемия) и гемоглоби- нурии, то есть свободного гемоглобина в конечной моче, а также острой почечной недостаточности.

При синдроме Холодовой агглютинации гемолитическую анемию обу­славливает рост образования системой иммунитета иммуноглобулинов со свойствами аутоантител к аутоантигенам поверхности эритроцитов боль­ного (аутоантигены I, i, Pr, Gd, Sd^a). Наиболее интенсивно агглютинация эритроцитов под влиянием данных иммуноглобулинов, фиксированных на поверхности красных кровяных клеток, происходит при температуре окру­жающей клетки среды на уровне в 4 °С. Поэтому эти иммуноглобулины на­зывают Холодовыми аутоантителами (иммуноглобулины класса М). В низ­ких титрах, меньших, чем 1:32, холодовые аутоантитела присутствуют во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови здоровых людей. Их образование иммунной системой возрастает при таких инфекциях как ми- коплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, инфекция вирусом Эпстайна- Барра, трипаносомоз и малярия. Образование холодовых аутоантител дости­гает пика через 2-3 недели инфекционного заболевания и не приводит к ка­ким-либо патологическим последствиям, если только не вызывает гемолиза.

Массивное высвобождение в циркулирующую кровь холодовых анти­тел как причину гемолитической анемии обуславливают: а)лимфома; б) поликлональная пролиферация иммунокомпетентных клеток в ответ на стимуляцию иммунной системы антигенами Mycoplasma pneumoniae и при инфекционном мононуклеозе; в) аденовирусные инфекции и другие иммунопатологические состояния.

У большинства больных агглютинация эритроцитов Холодовыми агг­лютининами наступает при температуре циркулирующей крови 32 °С. Следует заметить, что большинство холодовых аутоантител оказывают минимальное повреждающие действие или вообще не влияют на продол­жительность жизни эритроцитов.

Гемолитическую анемию, развивающуюся под влиянием факторов внешних по отношению к эритроцитам, могут вызывать токсические влияния на красные кровяные клетки со стороны возбудителей инфекци­онных заболеваний, и малярии в частности.

Гиперлипопротеинемии через адсорбцию липопротеинов на поверхно­сти эритроцита снижают его деформируемость, что может обуславливать незначительную гемолитическую анемию. Из-за адсорбции липопротеинов поверхностью красных кровяных клеток они становятся как бы утыканны­ми микроскопическими шипами, что послужило причиной такого названия данного вида гемолитической анемии как «шпороклеточная». Шпорокле­точная анемия осложняет течение хронической печеночной недостаточно­сти как причины гиперлипидемии/гиперлипопротеинемии.

Тромбоз и расстройства функции микрососудов могут быть причинами деструкции эритроцитов в их просвете и обуславливать гемолитическую анемию. Например, при диссеминированном внутрисосудистом свертыва­нии отложения фибрина в просвете микрососудов повышают трение эрит­роцитов о сосудистую стенку, что служит фактором гемолиза и анемии.

Причиной гемолиза может быть и деструкция эритроцитов при их трении о поверхности искусственных клапанов сердца.

В основе гемолитических анемий вследствие причин присущих самим красным кровяным клеткам лежат различные врожденные нарушения структуры и функций эритроцитов, которые определяют их особую пред­расположенность к преждевременной деструкции после начала циркуля­ции с кровью.

Нарушение функции плазматической мембраны эритроцита как при­чина гемолитической анемии в частности обуславливает такую болезнь как наследственный сфероцитоз. При наследственном сфероцитозе гене­тически детерминированное расстройство функционирования активного переноса натрия и калия через наружную клеточную мембрану служит причиной отека красных кровяных клеток. В результате эритроциты при­обретают шарообразную форму (сфероцитоз), то есть становятся сферо- цитами. Сфероциты характеризуют небольшие относительно макроцитов размеры, отсутствие бледной окраски центральной части клетки, которую наблюдают у нормальных эритроцитов, а также содержание гемоглобина более высокое, чем его концентрация в патологически не измененных красных кровяных клетках. Нарушения содержания натрия и воды в эрит­роцитах, связанные с наследственным сфероцитозом, обуславливают их особую подверженность деструкции в селезенке через функционирование локализованных там клеток системы мононуклеарных фагоцитов. Поэто­му спленэктомия (удаление селезенки) часто полностью подвергает гемо­литическую анемию данного происхождения обратному развитию, не­смотря на сохранение сфероцитоза.

Наследственные нарушения структуры гемоглобина (гемоглобинопа­тии), которых известно уже более 250 разновидностей, - это следствия точечных мутаций, которые приводят к замене одной аминокислоты в глобиновой цепи гемоглобина другой. В результате растет жесткость мо­

лекулы гемоглобина, что снижает деформируемость эритроцитов, тем са­мым приводя к гемолитической анемии. Рост ригидности молекулы гемо­глобина - это наиболее частая причина гемолитической анемии вследст­вие гемоглобинопатий. Примером гемолитической анемии, связанной с гемоглобинопатиями, может быть серповидно-клеточная анемия, при ко­торой эритроциты содержат аномальный гемоглобин 51 При других гемо­глобинопатиях эритроциты содержат патологические гемоглобины С, О и 8С. Для серповидноклеточной анемии характерны периодические гемо­литические кризы с острой болью различной локализации, которую обу­славливают нарушения периферического кровообращения, связанные с закупоркой микрососудов продуктами гемолиза.

Генетически детерминированные аномалии на уровне цитозоля эрит­роцитов и внутриклеточных ферментов красных кровяных клеток также могут быть причинами врожденных гемолитических анемий. Красная кро­вяная клетка выходит из костного мозга в циркулирующую кровь без ядра и митохондрий. Лишенный генома зрелый эритроцит в течение 120 дней циркуляции с кровью в своем функционировании полностью зависит от то­го набора ферментов, который содержится в нем сразу после выхода в цир­кулирующую кровь. Поэтому любой наследственный дефицит внутрикле­точных ферментов эритроцита снижает жизнеспособность красных кровя­ных клеток и может приводить к гемолитической анемии.

Нередко причиной гемолитической анемии служит врожденный де­фицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Известно уже бо­лее 150 разновидностей данной энзимопатии, наследование которой свя­зано с Х-хромосомой. В результате наследственного дефицита активности фермента красные кровяные клетки становятся особенно подверженными повреждению свободными кислородными радикалами. Причина такого патологического изменения свойств эритроцитов состоит в особо быст­ром развитии их гипоэргоза вследствие гипоксии из-за невозможности компенсаторной активации анаэробного гликолиза, что связано с дефици­том активности его ключевого фермента глюкозо-6-фосфатдегидроге- назы. Это ведет к гемолитической анемии при некоторых инфекциях и в результате побочного действия лекарственных средств (хинин и др.).

Другой вид энзимопатии в эритроцитах, обуславливающий гемолити­ческую анемию, - это дефицит активности пируваткиназы, который на­следуется по аутосомно-рецессивному типу.