ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Инсулинорезистентность (ИР) как

патофизиологический феномен широко обсуждается при различных

заболеваниях, включая инфаркт миокарда (ИМ), который является ведущей причиной инвалидизации и смертности населения (Драпкина О.M., 2009; Кляритская И.Л., 2009; Леванковская Е.И., 2010; Салмина А.Б., 2013; Opie

L.

толерантности к глюкозе составляет 20-36%, а доля пациентов, у которых после ИМ развивается сахарный диабет (СД) 2 типа, может достигать 45-53% (Malmberg К., 1995; Lazzeri M., 2011).

Традиционно считается, что ключевым механизмом развития СД 2 типа является патология углеводного обмена с увеличением содержания глюкозы и нарушением инсулинсекреторной функции поджелудочной железы (Дедов И.И., 2006). Вместе с тем, при ИМ гликемия не является специфическим показателем прогрессирования ИР в силу многофакториальности процесса в условиях развития катехоламинового и глюкокортикоидного стресса (Cefalu W.T., 2001; Meigs J. В., 2002; Avogaro А., 2006). Экспериментальные данные позволяют предположить, что более специфическими для формирования ИР и СД могут быть показатели липолиза и факторы его регуляции, такие как свободные жирные кислоты (СЖК) (Opie L. H., 2009), адипокины (Arita Y., 1999; Yang R., 2007; Wallander M., 2008; Tomkin G. H., 2010), грелин (Kojima

M. , 1999; Yada T., 2008), а также маркеры воспаления и тромбогенного статуса (Shetty G. К., 2004; Berg A. H., 2005; Frangogiannis N., 2008). Среди перечисленных выше факторов снижают чувствительность к инсулину такие аналиты как СЖК, лептин, резистин, ретинолсвязывающий белок (РСБ), ингибитор активатора плазминогена (ИАП) 1 типа, провоспалительные цитокины и белки (Vaughan, D. E., 2005; Hajer G. R., 2008; Wallander, M., 2008; G. D. Lopaschuk, 2010). Протективным действием в отношении поджелудочной железы и кардиомиоцитов обладают адипонектин и грелин (Lee Н.

C учетом сложности и многоаспектности патогенеза ИМ и СД 2 типа, экстраполяция экспериментальных данных, полученных в биологических моделях, затруднительна и не позволяет точно определить степень вовлеченности изучаемых факторов в патологический процесс у человека. Исследование взаимосвязи фундаментальных механизмов формирования ИР и СД 2 типа с типовыми реакциями проявления атеротромбоза при ИМ

является своевременным и перспективным, а полученные результаты могут быть востребованы научным обществом и в кардиологической практике.

В современной литературе активно дискутируются нежелательные последствия интервенции статинов (ингибиторов активности ключевого фермента синтеза холестерола (XC) - З-гидрокси-З-метил-глютарил-КоА- редуктазы) в углеводный обмен (Александров А. А., 2012; Драпкина О. M., 2012; Freeman D. J., 2001; Rajpathak S. N., 2009; Baker W. L., 2010; Sampson, U. К., 2011; Barylski M., 2013). Сообщается о случаях манифестации СД 2 типа на фоне приема статинов (Freeman D. J., 2001; Kearney Р. M., 2008; Newman С. В., 2008; Preiss D., 2011; Sattar N., 2010; Preiss D., 2011), связанных с дозой препарата, возрастными и гендерными характеристиками пациентов, наличием факторов риска СД 2 типа (Shepherd J., 2006; Yamakawa T., 2008; Kryzhanovski V., 2011; Culver A. L., 2012; Ma T., 2012; Simsek S., 2012; Ma Y., 2013). Среди наиболее обсуждаемых механизмов диабетогенного действия статинов - способность последних оказывать негативное влияние на чувствительность к инсулину и его секрецию Р-клетками поджелудочной железы (Culver A. L., 2012; Ma Y., 2013). Взаимосвязь между терапией статинами и частотой встречаемости впервые выявленного СД 2 типа, а также механизмы данного феномена изучены недостаточно.

Научная концепция диссертационного исследования заключается в выявлении дизрегуляции липидного и углеводного обменов, связанной C клиническими особенностями течения ИМ, степенью ИР, тромбогенезом, воспалением в зоне повреждения миокарда и формированием отдаленных осложнений.

Степень разработанности исследования

Существенный вклад в исследование ИР и СД 2 типа как факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) внесли работы отечественных и зарубежных ученых: Дедова И. И. (2004), Балаболкина М.И. (2005), Шестаковой М. В. (2006); Драпкиной О. M., (2009); Барбараш О.Л. (2010); Быльевой А.А., 2012; DeFronzo R. А. (2000); Katz А. (2000); Cefalu W. Т. (2001); Oliver М. F. (2009); Lazzeri М. (2009); Pirro М. (2011). Было показано, что у пациентов с СД 2 типа ИБС развивается в более раннем возрасте, ассоциируется с высоким риском развития стенокардии, ИМ, а также внезапной сердечной смерти, и в целом характеризуется неблагоприятным кардиоваскулярным прогнозом.

Однако в 40% случаев при ИМ значения гликемии не достигают диагностических значений СД 2 типа, и таким пациентам выставляется диагноз нарушенной толерантности к углеводам (НТУ), что патогенетически проявляется как синдром ИР. Более того, ни одно из крупных международных клинических исследований - UKPDS (Великобритания, 1998), ACCORD (США, 2008), ADVANCE (США, 2008), VADT (США, 2009) - не показало существенных преимуществ агрессивного гликемического контроля с позиций сердечно-сосудистого прогноза, несмотря на снижение рисков микрососудистых осложнений (Dluhy R. G., 2008; Gerstein И. C., 2008; Patel А., 2008; Inzucchi S. E., 2012). По-видимому, гипергликемия, как традиционный маркер нарушения углеводного обмена при СД, не является единственной терапевтической мишенью при кардиоваскулярных заболеваниях. Вероятно, формирование СД 2 типа при ИМ связано с дезорганизацией взаимосвязи углеводного метаболизма с липидным обменом, нарушение которого рассматривается как основной фактор риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

В современной научной литературе появились сведения о том, что типовые патологические процессы при ССЗ - воспаление и атеротромбоз - могут иметь отношение к нарушению функции поджелудочной железы и трансформации ИР в СД 2 типа (Arita Y., 1999; Kojima M., 1999; Lee Н. M., 2002; Frangogiannis N., 2008; Yada T., 2008; Wallander M., 2008; Park Е. J., 2010). Однако, несмотря на то, что общие факторы, участвующие в механизмах ИМ и СД, активно изучаются, вопрос об относительной значимости какого-либо из них пока остается открытым. Изучение механизмов развития СД 2 типа с поиском других, более информативных показателей при сердечно-сосудистых заболеваниях представляет собой актуальную научную проблему.

Превалирующее значение дислипидемии для патогенеза ССЗ обусловило включение препаратов коррекции метаболизма липидов в тактику лечения такой категории пациентов. На сегодняшний день известен ряд медикаментов (статины, фибраты, ингибиторы (3-окисления жирных кислот и др.), воздействующих практически на все стадии метаболизма липидов. Статины, ингибиторы синтеза XC занимают в этом списке главенствующее положение и широко используются как средства вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИМ (Митченко Е. И., 2010; Драпкина О. M., 2012; Newman С. В., 2008; Wang К. L., 2012). Благоприятные эффекты статинов обусловлены не только их гиполипидемическим действием, но и наличием у них противовоспалительных и антитромботических свойств (Miyagishima К., 2007). В то же время, гораздо меньше известно о механизмах диабетогенных эффектов статинов.

Цель исследования:

Оценить при инфаркте миокарда особенности развития инсулинорезистентности и ее трансформацию в сахарный диабет второго типа, разработать патогенетически обоснованные критерии коррекции метаболизма елатинами.

Задачи:

1. Оценить частоту развития инсулинорезистентности, особенности ее клинического течения, связь с факторами риска и значимость для прогноза развития осложнений инфаркта миокарда.

2. Изучить динамику изменений основных биохимических показателей, отражающих ключевые механизмы инфаркта миокарда: липидного спектра, адипокинового, провоспалительного и прокоагулянтного статусов во взаимосвязи с наличием инсулинорезистентности в остром и раннем восстановительном периодах заболевания.

3. Определить наиболее информативные гормонально-метаболические показатели, ассоциированные с инсулинорезистентностью у больных инфарктом миокарда.

4. Оценить частоту выявления сахарного диабета 2 типа у пациентов с инфарктом миокарда в постинфарктном периоде. Определить клиникобиохимические параметры, в наибольшей степени, ассоциированные с манифестацией сахарного диабета 2 типа. Разработать модель клиниколабораторной оценки риска развития сахарного диабета 2 типа в постинфарктном периоде.

5. В ранний и отдаленный периоды инфаркта миокарда оценить влияние терапии аторвастатином в дозах 20 и 40 мг в сутки на липидный профиль, показатели адипокинового и протромботического статусов, инсулинорезистентности и воспаления.

6. Выявить связь между дозозависимой терапией аторвастатином и риском развития сахарного диабета 2 типа после инфаркта миокарда.

Научная новизна исследования

Определена высокая частота (до 77%) развития инсулинорезистентности и доказана ее самостоятельная клинико- прогностическая значимость. Расширены представления об ассоциации инсулинорезистентности с рядом клинико-анамнестических характеристик больных инфарктом миокарда.

Выявлена ассоциация инсулинорезистентности с постинфарктным кардиосклерозом в анамнезе, многососудистым поражением коронарного русла, высокими максимальными значениями MB-фракции

креатинфосфокиназы, преобладанием Q-образующего инфаркта миокарда и меньшей сократительной способностью левого желудочка сердца.

Установлено, что инсулинорезистентность имеет тесную СВЯЗЬ C наличием госпитальных осложнений инфаркта миокарда в виде нарушений ритма и проводимости сердца, ранней постинфарктной стенокардии, высокого класса острой сердечной недостаточности, а также с развитием неблагоприятного прогноза заболевания через 12 месяцев после инфаркта миокарда.

Полученные в результате проведенного исследования фактические данные расширяют существующие представления о том, что инсулинорезистентность проявляется не только нарушением углеводного обмена, но формируется многообразным комплексом взаимообусловленных патологических механизмов, вовлекающихся в развитие инфаркта миокарда, - дислипидемии, атеротромбоза, активации воспаления и дисфункции адипоцитов.

Установлено, что среди показателей липидного метаболизма для выявления инсулинорезистентности в острый и подострый периоды инфаркта миокарда наибольший диагностический интерес представляет определение концентрации свободных жирных кислот. Повышение сывороточной концентрации свободных жирных кислот в 9 раз в остром периоде инфаркта миокарда повышает вероятность нарушения тканевой чувствительности к инсулину в среднем в 3 раза. Диагностическая ценность определения свободных жирных кислот для оценки риска развития инсулинорезистентности у больных инфарктом миокарда возрастает при их определении в комбинации с инсулином и грелином.

Установлено, что при инфаркте миокарда характер изменения баланса в системе адипокинов, проявляющегося увеличением концентрации лептина, резистина и ретинолсвязывающего белка, нарушающих тканевую чувствительность к инсулину, и снижением защитного действия адипонектина, соответствует степени выраженности

инсулинорезистентности. Наиболее информативным показателем с высокой специфичностью и чувствительностью для выявления инсулинорезистентности в остром периоде инфарктом миокарда является грелин. Снижение концентрации грелина в сыворотке крови в среднем в 4 раза повышает риск верификации инсулинорезистентности на 78%.

На основании полученных данных впервые разработаны дискриминантные модели диагностики HP в остром и подостром периодах ИМ, включающие определение маркеров адипокинового, гастроинтестинального и провоспалительного статусов.

Впервые оценен феномен манифестации сахарного диабета 2 типа у больных в течение года после перенесенного инфаркта миокарда. Наиболее информативными клиническими показателями, ассоциированными с риском развития сахарного диабета 2 типа в постинфарктном периоде, являются тяжесть острой сердечной недостаточности и размер инфаркта миокарда. В ряду биохимических показателей наиболее статистически значимыми параметрами являются адипонектин, ретинолсвязывающий белок, грелин, фактор некроза опухолей альфа и ингибитор активатора плазминогена. Дефицит адипонектина и грелина в госпитальном периоде ИМ увеличивает шансы развития СД 2 типа в среднем на 50% и 80% соответственно.

Впервые установлено, что профицит провоспалительных факторов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 6), ретинолсвязывающего белка и ингибитора активатора плазминогена сопряжен с риском развития СД 2 типа. C помощью логистической регрессии создана модель индивидуального прогноза СД 2 типа, которая включает в качестве независимых биохимических предикторов СЖК, адипонектин и

ретинолсвязывающий белок; клинических показателей - возраст и фракцию выброса левого желудочка, отражающую дисфункцию и постинфарктное ремоделирование кардиомиоцитов.

Показано, что аторвастатин является эффективным дозозависимым модификатором углеводного обмена, но наиболее благоприятное действие он оказывает в малых дозах. В дозе 20 мг/сут аторвастатин улучшает чувствительность тканей к инсулину, нивелирует адипокиновый дисбаланс и дефицит грелина. В дозе 40 мг/сут в большей степени проявляются негативные эффекты статина: снижение секреции инсулина, гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе, высокий уровень лептина, дефицит грелина и манифестация на этом фоне СД 2 типа.

Практическая и теоретическая значимость исследования

В настоящем исследовании научно обоснованы критерии формирования группы больных повышенного риска развития

неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и сахарного диабета в отдаленном (1 год) периоде после ИМ с учетом наличия не только нарушений углеводного обмена, но и дислипидемии, дисадипокинемии, активации провоспалительного и протромбогенного статусов. Определена

необходимость скринингового обследования всех пациентов с инфарктом миокарда для выявления инсулинорезистентности как фактора, отягощающего течение заболевания и его прогноз. Предложена модель оценки индивидуального риска развития СД 2 типа в течение года после перенесенного инфаркта миокарда, включающая уровень свободных жирных кислот, адипонектина, ретинолсвязывающего белка, возраст и фракции выброса левого желудочка. В связи с большей вероятностью развития СД 2 типа на фоне приема аторвастатина в дозе 40 мг/сутки, эффективность терапии статинами следует оценивать индивидуально для каждого пациента. Клиническое использование статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний требует взвешенного подхода и оценки соотношения риска и пользы терапии. Необходим тщательный мониторинг углеводного и липидного обменов, оценка адипокинового статуса особенно у пациентов с наличием факторов риска СД 2 типа.

Внедрение результатов работы

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в практику отделений МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», г. Кемерово, ФГБНУ НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, г. Кемерово, кафедра кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии КемГМА, в учебный процесс кафедры биохимии и молекулярной биологии СибГМУ в раздел «Молекулярные и биохимические маркеры в лабораторной медицине».

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели на базе ФГБНУ НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (директор - д.м.н., профессор

О.Л. Барбараш) было проведено исследование, включающее несколько последовательных этапов. Основной задачей первого этапа являлась оценка патогенетической взаимосвязи между гормонально-метаболическими показателями и наличием ИР у пациентов с ИМ. Второй этап исследования предполагал изучение клинико-прогностической значимости ИР в реализации неблагоприятных кардиоваскулярных исходов. Кроме того, оценивали степень вовлеченности клинико-лабораторных факторов в процесс трансформации ИР в СД 2 типа в отдаленном постинфарктном периоде. Третий этап исследования заключался в оценке особенностей фармакологической коррекции аторвастатином биохимических параметров, оценкой связи между дозозависимой терапией статином и риском развития сахарного диабета 2 типа после инфаркта миокарда. Результаты проведенного исследования подвергали статистической обработке.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Инсулинорезистентность, впервые выявленная в госпитальный период инфаркта миокарда, имеет тесную связь с клинико-анамнестическими особенностями пациентов и развитием неблагоприятных ранних и отдаленных осложнений заболевания. Инсулинорезистентность ассоциирована с кластером лабораторных маркеров, отражающих профицит свободных жирных кислот, провоспалительных (С-реактивный белок, интерлейкин 6, фактор некроза опухолей альфа), протромбогенных (ингибитор активатора плазминогена типа 1) факторов, адипокинов, нарушающих тканевую чувствительность к инсулину (лептин, резистин и ретинолсвязывающий белок) и депрессию антидиабетических факторов (адипонектин, грелин).

2. Манифестация сахарного диабета 2 типа в постинфарктном периоде

предопределяется тяжестью течения инфаркта миокарда на госпитальном и постгоспитальном этапах. Патогенетическими факторами,

детерминирующими дебют сахарного диабета, наряду с инсулинорезистентностью является наличие в госпитальном периоде инфаркта миокарда дислипидемии, активации системного воспаления и антифибринолитической активности, дисбаланса адипокинов и снижения уровня грелина.

3. Сталины являются дозозависимыми модификаторами не только липидного, но и углеводного метаболизма, адипокинового и провоспалительного статусов. Длительная терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сутки у больных инфарктом миокарда имеет преимущества во влиянии на липидный метаболизм и снижении уровня C-реактивного белка перед терапией в дозе 20 мг/сутки. Коррекция инсулинорезистентности и адипокинового дисбаланса наиболее значима при приеме аторвастатина в дозе 20 мг/сутки. Увеличение дозировки Сталина до 40 мг/сутки способствует ухудшению инсулинорезистентности и манифестации сахарного диабета 2 типа в течение года после ИМ.

Степень достоверности результатов

О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствуют достаточная выборка больных, применение современных методов исследования, непосредственное участие соискателя в получении исходных данных, использование адекватных методов статистического анализа.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно- практической конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра (Кемерово, 2010), всероссийской научно- практической конференции «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» (Кемерово, 2010), XV юбилейной всероссийской научно- практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2011), II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку и XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. Современные подходы к диагностике и лечению» (Томск, 2012), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (Кемерово, 2012), 13- ой специализированной выставке «Мединтекс» (Кемерово, 2013), VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2013), IV международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2013), XVII форуме «Национальные дни лабораторной медицины России - 2013» (Москва, 2013 г.), ESC Congress (Amsterdam, 2013), Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2013).

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из которых 33 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 5 статей в зарубежной печати, изданы 3 методических рекомендаций, получено 2 патента на изобретение.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 261 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 21 рисунком. Работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение), заключения, содержит выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 50 ссылок на отечественные и 517 ссылок на зарубежные источники.

Личный вклад автора

Соискатель принимал непосредственное участие в разработке научной концепции и дизайна исследования, постановке его цели и задач. Автором совместно с сотрудниками отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний выполнены клинико-лабораторные исследования; получены, проанализированы и интерпретированы эмпирические данные; подготовлены к публикации статьи и тезисы по теме диссертации.

Оценка клинико-лабораторной эффективности длительной терапии аторвастатином у пациентов с ИМ выполнена совместно с ассистентом кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО "Кемеровская государственная медицинская академия" Минздрава России А.А. Силоновой. Автор выражает искреннюю благодарность д.м.н., профессору кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Кемеровской государственной медицинской академии В.Н. Каретниковой и заведующему лабораторией патофизиологии мультифокального атеросклероза ФГБНУ «НИИ КПССЗ» к.м.н. В.В. Кашталапу за консультативную помощь при оценке данных клинических исследований.