Органная (легочная) воспалительная реакция

Причинами развития органной (легочной) воспалительной реакции в остром и раннем периодах ТБ спинного мозга являются выраженный неврологический дефицит и дисгемические нарушения, приводящие к полному или частичному параличу основной и вспомогательной дыхательной мускулатуры, острой дыхательной недостаточности, нарушениям механизмов мукоцилиарного клиренса, поражению недыхательных функций легких и активации инфекционного процесса (Гриппи М.А., 2001; Чурляев Ю.А.

Описанный выше патологический каскад приводит на молекулярном уровне к инициации через систему Toll-подобных рецепторов NF-кЛ под влиянием фрагментов мембран поврежденных клеток, активных метаболитов, продуктов биоразложения, экзотоксинов (липопротеины, пептидогликан, тейхоевая кислота), эндотоксинов (липополисахарид) грамположительных, грамотрицательных бактерий и грибов. Активированный этими агентами NF-кЛ усиливает экспрессию цитокинов, NO, активных метаболитов кислорода, молекул клеточной адгезии, протеаз, эндотелина, эйкосаноидов, а также инициирует секвестрацию нейтрофилов в легких и образование микротромбов (Литвицкий П.Ф. и соавт., 1995; Воложин А.И. и соавт., 2010; Ульянов В.Ю. и соавт., 2014).

Под влиянием NF-кЛ в ядрах клеток происходит изменение транскрипции генов, ответственных за клеточные и гуморальные механизмы повреждения легких. Клеточный компонент реакции иммунной системы на повреждающие легочную ткань агенты характеризуется активацией нейтрофилов, макрофагов, моноцитов и лимфоцитов и проявляется адгезией и хемотаксисом этих клеток. Гуморальный компонент характеризуется активацией калликреин-кининовой системы и компонентов комплемента, коагуляции и фибринолиза, выработкой клетками про- и противовоспалительных медиаторов, каждые из которых могут альтерировать собственные интактные ткани и приводить к прогрессированию MODS/MOF (Hong C.M.

Выделение TNF_a, IL-1, 6, IFN_y приводит к активации эндотелия легочных сосудов, который, в свою очередь, продуцирует провоспалительные медиаторы. Благодаря комплементарным взаимодействиям TNF_ot инициирует нейтрофилы и IL-1, определяющие выход из активированных клеток токсичных активных метаболитов кислорода и протеолитических ферментов. Фосфолипаза A₂ оказывает влияние на клеточные мембраны нейтрофилов и эндотелий легочных сосудов, способствуя высвобождению эйкосаноидов и PAF. Они вызывают агрегацию тромбоцитов, инициируют бронхоконстрикцию, приводя под влиянием эндотелина к легочной гипертензии, повышению сосудистой проницаемости и нарастающей гипоксии тканей. Это стимулирует переход клеток на анаэробный метаболизм и активацию проапоптотических механизмов (каспаз, полимераз и внутриклеточных энзимов), приводящих к гибели основных (структурных) клеточных пулов легких (Проценко Д.Н., 2003; Хайруллина Р.М. и соавт., 2010).

Под влиянием хемоаттрактантов (MMP-2, MMP-9, цитокининдуцированный хемоаттрактант нейтрофилов (CINC)) происходит иммобилизация нейтрофилов на поврежденном эндотелии легочных капилляров и инфильтрация ими интерстициального и альвеолярного пространства ткани легких. Это приводит к частичному разрушению легочного сурфактанта и составляющего его белка А. Необратимая утилизация липидной части сурфактанта нейтрофилами приводит к потере защитных свойств легочного барьера к микробным и токсическим стимулам в результате интенсификации процессов перекисного окисления липидов в ткани легких. Это способствует избыточному накоплению продуктов пероксидации (малоновый диальдегид (МДА), диеновые конъюгаты)) в лимфе и артериальной крови легких. Фрагменты разрушенного сурфактанта (белок А) связываются с липополисахаридами (ЛПС) грамотрицательных микроорганизмов, бактериальными пептидогликанами, компонентами клеточной стенки бактерий через структуры, содержащие полимеры маннозы альвеолярных макрофагов, Toll-рецепторы и рецепторы CD14, что приводит к повышению активности Т- и В-лимфоцитов адаптивного, специфического иммунитета (Tianli P.

Продуцируемые альвеолярными макрофагами в просвете альвеол TNF_tt, IL-1, 6, 8, 10, IFN_y, эстеразы, протеазы, антипротеазы, лизосомальные гидролазы, монокины, трансферрин, C₁-C₆ компоненты комплемента, PgE₂, тромбоксан A₂, лейкотриены стимулируют хемотаксис нейтрофилов, процессы перекисного окисления липидов, выработку протеолитических ферментов, лейкотриенов, PAF и фактора ингибиции макрофагов (MIF), суммарный эффект которых заключается в нарушениях перфузии легких и альвеолярной вентиляции вследствие лейкосеквестрации в малом круге кровообращения, а также коллабировании альвеол, отеке и воспалении легочной ткани. Распространенное повреждение легких сопровождается гибелью значительного количества эпителиоцитов I типа. Последние обладают низкой пролиферативной способностью, в связи с чем при их массивном повреждении утраченный пул замещается эпителиоцитами II типа, что сопровождается изменениями экспрессии специфических белков - сурфактантного белка - D (SP-D), муцинового антигена 3EG5. Этот процесс стимулируют макрофагальные цитокины, эпидермальный фактор роста, ФРФ, белок теплового шока р33. В тоже время эпителиоциты II типа секретируют коллагеназу, разрушающую межклеточный матрикс, рецепторы к компонентам матрикса, синтезируют фибронектин, ламинин, коллаген IV и VIII типов, протеогликаны, цитокины и эффекторные молекулы (Shu L.H. et al., 2005; Uday K. et al., 2006; Лямина С.В., 2011; Малышев И.Ю. и соавт., 2011; Мухетдинова Г.А. и соавт., 2012; Leung J.M. et al., 2013).

Патофизиологические изменения, происходящие в паренхиме легких, сопровождаются бронхиальной обструкцией, обусловленной интерферон- регулирующими факторами (макрофагальный протеин 1_α, TNF_a, IL-1, 6, 8, 18), ингибирующими выработку эндотелиального фактора роста из гладкомышечных клеток, стимулированных цитокинами Th₂ и TGF_b (Кириллов М.М.

Медиаторы воспаления (PAF, лейкотриены, эозинофильный основной базальный белок, перекись водорода, нейтрофильная эластаза, нейтральная протеаза, сывороточные белки С_3а, С₅, арахидонаты, гистамин, серотонин, эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии) оказывают ингибиторное влияние на цилиарное звено мукоцилиарной системы, вызывают гиперпродукцию бронхиальной слизи (Мальцева Л.А., 2005).

В основе нарушения функций мукоцилиарной системы лежит нарушение пассивного переноса жидкости путем диффузии и активного ионного транспорта по АТФ-зависимым каналам для ионов хлора, натрия. Это ведет к уменьшению толщины перицилиарного слоя, прилипанию вязкого геля к клеточной поверхности, снижению мукоцилиарного клиренса, обусловливая стаз слизи (Кобылянский В.И., 2008; Ульянов В.Ю. и соавт., 2009).

Определенную роль в возникновении мукоцилиарной недостаточности могут играть процессы нейровоспаления, сопровождающиеся продукцией нейропептидов и приводящие к гиперсекреции слизи, нарушениям биения ресничек респираторного эпителия (Кобылянский В.И., 2008; Зильбер А.П., 2006).

Нарушение механизмов мукоцилиарного клиренса способствует колонизации дыхательных путей микроорганизмами и развитию бронхолегочных осложнений (Бородай Е.А. и соавт., 2002; Устьянцева И.М. и соавт., 2006; Норкин И.А. и соавт., 2009). Последние развиваются в результате аспирационного синдрома, транслокации микробной флоры из желудочнокишечного тракта, гипостатических изменений (Введенский В.П. и соавт., 2013). В результате хемотаксиса и жгутиковой активности происходит фиксация планктонных форм микроорганизмов к поверхности респираторного тракта (Поздеев О.К. и соавт., 2001). Микроорганизмы, реализуя механизмы своей патогенности, продуцируют ферменты, разрушающие субстраты слизи, покрывающей эпителиальные клетки слизистых оболочек трахеи и бронхов (протеазы, нейраминидазы, лецитиназы) и способствующие высвобождению рецепторов, с которыми они взаимодействуют (Клер Ш.К.

Собственная антифагоцитарная активность микроорганизмoв (гиалуроновая кислота, белки, тормозящие фагоцитоз - А, М, фибриновая пленка, пептидогликан, тейхоевые кислоты, фибринолизин, гиалуронидаза, лецитиназа, протеиназы) вызывает вторичное повреждение ткани легкого, во время которого в системный кровоток высвобождается значительное количество активных метаболитов и цитокинов, приводя к генерализации воспалительного процесса (Скулович С.З., 1997; Конюченко Е.А. и соавт., 2009; Туркин А.А., 2010).

Токсины микробов, в том числе все три компонента ЛПС - липид А, ядро полисахарида и его боковая цепочка обладают выраженными антигенными свойствами, что приводит к стимуляции синтеза IFN_y, активации системы комплемента по классическому пути. Эти механизмы ведут к образованию комплекса антиген-антитело-компоненты С₁С₄С₂ + С₃ системы комплемента, осуществляя иммунное прилипание и последующую опсонизацию клеток легких. Результатом этого процесса является множественное повреждение альвеолоцитов, которые становятся питательной средой, обеспечивающей дальнейший рост планктонных форм микроорганизмов. Последние адгезируются на поверхности респираторного тракта за счет опосредованных лектинами, лигандами или адгезинами молекулярных механизмов (экзополисахариды, специфические лиганды пилей, фимбрий и фибрилл) (Вознесенский Н.А., 2008; Белобородова Н.В. и соавт., 2010; Гордеева С.В. и соавт., 2010; Чеботарь И.В. и соавт., 2012; Голуб А.В. и соавт., 2012). На этой стадии взвешенные микроорганизмы одного вида могут коагрегировать друг с другом или с другими микроорганизмами, формируя сообщество (Николаев Ю.А.

Когда биопленка достигает динамического равновесия и критической массы, то часть клеток, наибoлее близких к колонизированной поверхности респираторного тракта, погибает из-за недостатка питательных веществ, изменения рН, рО₂, накопления токсичных метаболитов. Наиболее глубокие слои биопленки в этих условиях начинают производить планктонные клетки данного микроорганизма. Они свободно покидают биопленку и колонизируют другие поверхности (Гинцбург А.Л. и соавт., 2009; Сивенок П.В., 2009; Хренов П.А. и соавт., 2013; Чернявский В.И., 2013; Сидоренко С.В., 2014; Ульянов В.Ю. и соавт., 2014).

Развитие, созревание и разрушение биопленки регулируется на уровне экспрессии генов, отвечающих за синтез сигнальных молекул грамположительными (ацил-гомосериновые лактоны) и грамотрицательными (короткоцепочечные пептиды) бактериями (Сидоренко С.В., 2001;

Вардуни Т.В. и соавт., 2009; Соколов Д.М. и соавт., 2013; Тец Г.В. и соавт., 2013; Туркутюков В.Б. и соавт., 2013; Daniels K.J. et al., 2013; Alhede M. et al., 2014; Ульянов В.Ю. и соавт., 2014).

Наряду с описанными патогенетическими механизмами органная (легочная) воспалительная реакция сопровождается развитием саногенетических механизмов.

В альвеолы поступает целый ряд противовоспалительных медиаторов (антагонист рецепторов IL-IR_a, растворимые рецепторы к TNF_tt, аутоантитела IL-8). Так, IL-IR связывается с рецептором к IL-1 и блокирует его эффекты за счет конкурентного ингибирования. Секреция IL-IR опосредована классической N-терминальной сигнальной последовательностью, которая кодируется в первом экзоне гена IL-IR^ Синтез IL-1R стимулируется многими веществами, включая связывание иммуноглобулина G (IgG), другими цитокинами и компонентами бактерий или грибов. Увеличение синтеза IL-1 и повышение его уровня под влиянием цитокинов, таких как IL-13, 6, 4, IFN_y, GM-CSF и TGF_b приводит к увеличению синтеза IL-IRa. IL-IR_a синтезируется множеством клеток, включая моноциты, макрофаги, нейтрофилы (Русанова Е.В. и соавт., 2013).

Провоспалительные цитокины инициируют экспрессию генов, определяющих синтез сурфактанта альвеолоцитами II типа, липиды которого образуются в эндоплазматическом ретикулуме микросомальной фракции и транспортируются через комплекс Гольджи и пластинчатые тельца в просвет альвеол. Там они "распутываются" в тубулярный миелин перед секрецией и поверхностной адсорбцией в виде монослоя липидов и протеинов сурфактанта на границе раздела воздух-жидкость. Протеины сурфактанта гликозилируются в аппарате Гольджи и перемещаются в пластинчатые тельца, где соединяются с фосфолипидами. Секреция сурфактанта происходит путём экзоцитоза в альвеолы и препятствует их спадению, определяя восстановление вентиляционно-перфузионных отношений. Им способствует ингибирование синтеза молекул клеточной адгезии, активация системы фибринолиза (Русанова Е.В. и соавт., 2013).

Активации цилиарного компонента мукоцилиарной системы способствуют гуморальные факторы, такие как адреналин, кинины (брадикинин), простагландины Е (Кобылянский В.И., 2008).

Важную роль в защите от инфекций играют реакции клеточного и гуморального иммунитета - прямое действие циркулирующих антител, Т-лимфоцитов и медиаторов на возбудитель инфекционного процесса; местный иммунитет, осуществляемый IgA; фагоцитоз альвеолярными макрофагами, регулирующийся с помощью Т-лимфоцитов и их медиаторов. В респираторном тракте обнаруживаются в бoльшом количестве элементы лимфоидной и макрофагальной систем. Иммушкомпетентные клетки лимфоидной ткани трахеoбронхиального дерева реагируют на аэрогенное внедрение инфекционного агента, захватывая его. Плазмоциты синтезируют секреторные Ig А, защищающие эпителий от действия прoтеолитических энзимов, опсонизируют микроорганизмы и усиливают фагоцитарную активность альвеолярных макрофагов. Агрегированный секреторный Ig А способствует активации системы томплемента по альтернативному пути, подавляя размножение бактерий, агглютинацию и адсорбцию их на мембране слизистой оболочки, инактивацию экзо-и эндотоксинов (Туркин А.А., 2010).

Альвеолярные макрофаги реагируют на лимфоциты - эффекторы клеточного иммунитета и синтезируемые ими медиаторы (фактор хемотаксиса, фактор, тормозящий миграцию лейкоцитов (МИФ). Антитела могут усиливать фагоцитоз, воздействуя на альвеолярные макрофаги через рецепторы для Fc-фрагмента антител и С₃ (Гриппи М.А., 2001; Назаров В.А., 2007).

Таким образом, патогенетические и саногенетические механизмы органной (легочной) воспалительной реакции в остром и раннем периодах ТБ спинного мозга характеризуются динамическим равновесием неиммунологических и иммунологических вне- и внутрилегочных реакций.

1.5.