Глава 9 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
Angina pectoris (стенокардия, грудная жаба) - это длительные тупая боль или ощущение сдавления, локализованные преимущественно в области сердца. Зона распространения angina pectoris в данной области сравнима с площадью поверхности сжатого кулака.
Грудная жаба может иррадиировать в шею, челюстно-лицевую область, в левые руку и предплечье. Нередко angina pectoris иррадиирует в область живота. Чаще всего грудную жабу вызывают отрицательный эмоциональный стресс, физическая нагрузка, или она возникает при употреблении пищи.Angina pectoris как симптом всегда свидетельствует о неудовлетворенной потребности сердца в свободной энергии, что чаще всего связано с обструкцией кровотоку по венечным артериям. Наиболее частая причина обструкции - это фиксированный стеноз венечной артерии вследствие ее атероскле- ротических поражений. Если сужения просвета венечных артерий, обусловленного атеросклерозом, не выявляют, то циркуляторная гипоксия (ишемия) миокарда может быть следствием других причин (табл. 9.1).
Выделяют грудную жабу (стенокардию), которую вызывает физическая нагрузка. Физическая нагрузка увеличивает потребность организма в кислороде и энергопластических субстратах, что повышает их системный транспорт через увеличение минутного объема кровообращения, которое
Таблица 9.1
Наиболее частые причины стенокардии
Заболевания и патологические состояния, сужающие венечные артерии:
- атеросклероз
-спазм венечных артерий -васкулит
Врожденные и приобретенные сердечные пороки:
- аортальные стеноз и недостаточность
- митральные стеноз и недостаточность -стеноз легочной артерии Кардиомиопатии
Гипертрофия миокарда в стадии декомпенсации Артериальная гипертензия
Сердечные аритмии (в особенности суправентрикулярная тахикардия)
Генетически обусловленные сужение просвета венечных артерий и гипоксия миокарда:
-врожденные аномалии сердечных артерий -цианотические врожденные пороки сердца
- коарктация аорты невозможно без адаптивной тахикардии.
Тахикардия - это основная детерминанта роста потребности сердца в кислороде. При физической нагрузке весьма значителен рост потребности сердца в кислороде под влиянием увеличения частоты сердечных сокращений. При этом возможность увеличения доставки 02 кардиомиоцитам у больных ишемической болезнью сердца ограничена из-за фиксированного атеросклеротическим поражением стеноза венечных артерий. В результате возникает несоответствие между потребностью сердца в кислороде и доставкой его кардиомиоцитам, которое проявляет себя angina pectoris. Грудная жаба при этом выступает не только признаком, но и звеном патогенеза циркуляторной гипоксии сердца.У многих больных ишемической болезнью сердца патологическая реакция на физическую нагрузку в частности заключается в росте общего периферического сосудистого сопротивления. Это повышает работу левого желудочка по преодолению его постнагрузки и обуславливает стенокардию у больных с атеросклеротическим стенозом венечных артерий, у которых доставка кислорода кардиомиоцитам не может возрасти адекватно росту потребности сердца в Ог Рост общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) оценивают косвенно, ориентируясь на уровень диастолического артериального давления, находящийся с ОПСС в прямой связи. Для каждого больного определяют уровни («пределы») частоты сердечных сокращений и среднего артериального давления, превышение которых при физической нагрузке ведет к циркуляторной гипоксии (ишемии) сердца.
Грудная жаба этого типа обычно беспокоит больных в течение 1-5 мин после прекращения нагрузки. Вторичной по отношению к циркуляторной гипоксии миокарда кардиомиопатии при этом виде стенокардии не развивается. Дисфункция сердца, связанная с его циркуляторной гипоксией, в этом случае возникает только при физической нагрузке.
Степень стенокардии (циркуляторной гипоксии, ишемии сердца), вызываемой физической нагрузкой, позволяют оценить классификации нью- йоркской сердечной ассоциации (NYHA) и канадского сердечно-сосудисто- го общества (CCS) (табл.
9.2).Грудная жаба, от которой больные страдают в условиях покоя, - это или следствие полной обтурации просвета венечных артерий атеросклеротическими бляшками, или это стенокардия, вызванная спазмом венечной артерии на протяжении участка, просвет которого сужен вследствие атеросклероза. Нередко angina pectoris в условиях покоя возникает у больных с аортальным стенозом. Причиной грудной жабы в данном случае выступает снижение доставки кардиомиоцитам левого желудочка кислорода и источников свободной энергии при гипертрофии миокарда в стадии декомпенсации.
В последние годы у больных все чаще выявляют циркуляторную гипоксию (ишемию) миокарда, которая не проявляется стенокардией, но ведет к сердечной недостаточности. Первым симптомом сердечной недостаточности, обусловленной ишемической болезнью сердца без грудной жабы, выступает повышенная утомляемость, к которой может присоединиться одышка. Стенокардии у таких больных часто нет среди симптомов болезни и тогда, когда внезапное развитие кардиогенного шока, отека легких высокого дав-
Таблица 9.2 Классификации степени тяокести циркуляторной гипоксии миокарда (функциональных классов стенокардии)
|
ления и нарушений сердечного ритма осложняет течение ишемической болезни сердца Безболевую (немую) циркуляторную гипоксию сердца с помощью специальных методов исследований выявляют при обследовании больных, не предъявляющих жалобы на грудную жабу. Эпизоды безболевош обострения циркуляторной гипоксии (ишемии) миокарда фиксируют у 2,5 % мужчин среднего возраста без жалоб, свидетельствующих о развитии сердечной недостаточности, и приступов стенокардии в анамнезе (первый тип без- болевой ишемии миокарда). У 40 % больных ишемической болезнью сердца, которая проявляет себя грудной жабой, при непрерывной регистрации электрокардиограммы также периодически выявляют приступы безболевой ишемии. В этой группе безболевая ишемия указывает на повышенный риск инфаркта миокарда. Предположительно в основе безболевой ишемии миокарда лежит генетически обусловленная недостаточность ноцицепторов, стимулом для которых служит недостаток кислорода в сердце и кардиомиоцитах.
Нестабильная стенокардия - это синдром, который характеризуют:
♦ грудная жаба, возникшая впервые;
♦ angina pectoris в условиях покоя;
♦ стенокардия при минимально интенсивной физической нагрузке;
♦ нарастание частоты, интенсивности и продолжительности приступов стенокардии.
Морфопатогенез нестабильной стенокардии состоит в разрыве или расщеплении атеросклеротической бляшки с образованием тромба, чему способствуют спазм ветви венечной артерии и активация тромбоцитов в ее просвете.
У части больных нестабильную стенокардию вызывают: а) недостаточная доставка кислорода клеткам сердца из-за падения кислородной емкости крови вследствие анемии; б) рост потребности сердца в кислороде при преодолении патологически высокой постнагрузки левым желудочком у больных с артериальной гипертензией. У 10—20 % больных с нестабильной стенокардией течение ишемической болезни сердца осложняет инфаркт миокарда. В этой связи нестабильную стенокардию следует рассматривать как показание к неотложной госпитализации больного.
Спонтанная стенокардия (стенокардия Принцметала) - это стенокардия, возникающая в условиях покоя в результате спазма венечной артерии. При стенокардии Принцметала циркуляторная гипоксия миокарда проявляет себя временным подъемом сегмента Б-Т электрокардиограммы без последующего развития инфаркта миокарда. Спазм венечной артерии чаще возникает в ее суженных атеросклерозом участках предположительно в силу большей чувствительности пораженной части к сосудосуживающим влияниям. Если спазм венечной артерии, приводящий к стенокардии данного вида, происходит в интактных сосудах, то прогноз более благоприятен. Через циркуляторную гипоксию кардиомио- цитов спазм венечной артерии может привести к сердечным аритмиям, вентрикулярным и суправентрикулярным тахикардиям и атриовентрикулярной блокаде. У небольшой части больных спазм венечной артерии при стенокардии Принцметала служит причиной инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти.
Сила сокращений сердечной мышцы находится в прямой связи с содержанием ионизированного кальция в цитоплазме кардиомиоцитов ([Са2+]). Высокие значения [Са2+] индуцируют сокращение кардиомиоцитов, а снижение концентрации ионизированного кальция в цитозоле ведет к расслаблению саркомеров миокарда.
В конце систолы связанное с утилизацией свободной энергии (активное) функционирование ионных насосов перемещает ионизированный кальций обратно из цитозоля в саркоплазматический ретикулум. В результате снижается [Са2+], и сердечная мышца расслабляется. Патологический рост отношения потребности сердца в кислороде к доставке 02 в клетки сердца ведет к дефициту в кардиомиоцитах свободной энергии, то есть их гипоэргозу. Гипоэргоз кардиомиоцитов снижает активное возвращение ионизированного кальция в саркоплазматический ретикулум. Это обуславливает сохраняющееся в диастолу сокращение саркомеров миокарда желудочков, вызывая их диастолическую жесткость. Патологическая ригидность стенки желудочков в диастолу, обусловленная гипокси- ческой контрактурой саркомеров миокарда, повышает давление крови, которую желудочек содержит в конце диастолы. При этом не растет конечнодиастолический объем. Это приводит к диастолической левожелудочковой недостаточности, ко вторичной легочной венозной гипертензии и кардио- генному отеку легких (крайняя стадия развития левожелуцочковой недостаточности).Патологический рост соотношения между потребностью сердца в кислороде и доставкой ему кислорода через гипоэргоз кардиомиоцитов угнетает активные сокращение и расслабление желудочков и вызывает систолическую и диастолическую сердечную недостаточность.
Нормальный систолический компонент насосной функции левого желудочка сердца необходимым условием имеет аэробное биологическое окисление в кардиомиоцитах выше определенного уровня интенсивности. Падение интенсивности аэробного биологического окисления вследствие циркуляторной гипоксии ниже этого уровня через гипоэргоз сократительных кардиомиоцитов быстро приводит к падению ударного объема и фракции изгнания левого желудочка сердца, вызывая систолическую сердечную недостаточность.
Потребность сердца в кислороде находится в прямой связи с величиной детерминант потребления сердцем кислорода, к которым относят:
♦ частоту сердечных сокращений (ЧСС),
♦ сократимость миокарда,
♦ напряжение стенки желудочков при сокращении.
При каждом сокращении сердце утилизирует относительно фиксированное количество кислорода. Поэтому потребление сердцем кислорода за минуту и потребность сердца в кислороде растут при возрастании частоты пульса. При росте ЧСС в два раза потребность сердца в кислороде растет в большей степени. Степень роста потребности миокарда в 02 преобладает над степенью вызвавшего его роста ЧСС, так как увеличение частоты пульса повышает сократимость сердца. В результате рост потребности сердца в кислороде начинает определять не только тахикардия, но и увеличение сократимости.
Напряжение стенки желудочков при сокращении миокарда их стенок (Б) зависит от давления крови в желудочке во время сокращения (постнагрузка, Р), от размеров камеры сердца (преднагрузка), то есть от ее радиуса (Я) и толщины ее стенки (Ь). В соответствии с законом Лапласа, напряжение стенки желудочка представляет собой прямую функцию радиуса полости желудочка и давления в ней крови. 8 растет по мере увеличения давления крови в желудочке в фазу изгнания, а также возрастает при неизменном давлении в сердечной камере вследствие роста ее радиуса. Если для лучшего понимания и разумного упрощения форму камеры желудочка сердца считать шаром, то: 8 = РЯ / 2Ь.
Увеличение давления в сердечной камере в фазу изгнания в два раза вызывает двухкратный рост потребности ее миокарда в кислороде через удвоение 8. Р - это прямая функция среднего артериального давления. Поэтому рост среднего АД может повышать соотношение между потребностью сердца в кислороде и доставкой кардиомиоцитам 02. Такой рост потребности миокарда в кислороде может служить причиной гипоэргоза клеток сердца и прогрессирования сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Поэтому целью интенсивной терапии сердечной недостаточности может служить снижение среднего артериального давления, которое не приводит к опасному падению перфузионного давления миокарда и через снижение 8 снижает потребность сердца в кислороде.
Увеличение объема камеры сердца в два раза увеличивает ее радиус всего на 26 %. Поэтому увеличение размеров желудочка само по себе в меньшей степени влияет на потребность сердца в кислороде, чем рост Р. Тем не менее, экцентрическая гипертрофия желудочка в стадии декомпенсации может приводить к большему росту потребности миокарда в 02, чем тот, который можно ожидать, ориентируясь только на увеличение радиуса желудочка. Дело в том, что дилатация желудочка через увеличение объема крови, который сердечная камера содержит в конце диастолы, увеличивает Р. В результате потребность миокарда в кислороде повышают как увеличение Я, так и рост Р.
Возрастание преднагрузки через увеличение конечно-диастоличесого давления повышает Р и, увеличивая конечно-диастолический объем крови в желудочке, обуславливает рост Я. В результате рост преднагрузки может вызвать опасный рост 8. Поэтому снижение общего венозного возврата, которое не приводит к артериальной гипотензии и снижению перфузионно- го давления миокарда, можно считать целью терапии у больных ишемической болезнью сердца. Такое снижение общего венозного возврата, снижая преднагрузку, уменьшает 8 и потребность сердца в кислороде. В этом в частности и заключается желательный эффект на сердце нитроглицерина, применяемого крайне осторожно, дабы не вызвать острой артериальной гипотензии.
Биологический смысл гипертрофии стенки желудочка заключается в том, что утолщение стенки снижает ее напряжение и потребность сердца в кислороде. Гипертрофия миокарда как защитная реакция в ответ на рост напряжения стенки желудочка в фазу изгнания эффективна лишь до развития вторичной по отношению к гипертрофии кардиомиопатии, вследствие которой в клетках сердца падает эффективность биологического окисления. Кроме того, при вторичной кардиомиопатии такого происхождения гипоэр- гоз клеток сердца обусловлен снижением доставки к ним кислорода, которую ограничивает недостаточность капиллярной сети гипертрофированного миокарда.
Единственный механизм удовлетворения возросшей потребности сердца в кислороде - это рост объемной скорости кровотока по венечным артериям.
Объемная скорость кровотока по венечным артериям представляет собой обратную функцию общего сосудистого сопротивления в системе венечных артерий (Яс). Яс в свою очередь зависит от соотношений эффектов на уровне сосудистой стенки ряда регуляторных влияний.
При росте работы сердца по изгнанию крови из желудочков в нем происходит накопление молочной кислоты и протонов, расширяющих венечные артерии небольшого диаметра. Кроме того, вследствие падения напряжения кислорода в цитозоле и связанного с ним гипоэргоза кардиомиоцитов происходит усиленный распад аденозинтрифосфата, и в клетках сердца растет содержание аденозина. Аденозин расширяет венечные артерии, их мелкие ветви и микрососуды сердца. В результате падение Яс увеличивает доставку кислорода кардиомиоцитам. Следует заметить, что при фиксированном стенозе венечных артерий вследствие атеросклероза этот механизм ауторегуляции неэффективен, и любой рост потребности сердца в кислороде опасен развитием циркуляторной гипоксии миокарда, так как не приводит к снижению Яс через аккумуляцию протонов и аденозина.
Стенка венечных артерий и сердечных артериол содержит альфа- и бета- адренорецепторы. Альфа-адренергическая стимуляция стенки венечных артерий может приводить к их спазму, несмотря на противодействие метаболических факторов регуляции Яс. Это чаще всего происходит в условиях покоя, когда действие метаболических факторов можно считать невысоким по интенсивности. По мере нарастания содержания в клетке протонов и аденозина, связанного с увеличением работы сердца, действие метаболических факторов регуляции сопротивления венечных артерий начинает преобладать над эффектом нервных альфа-адренергических сосудосуживающих влияний. Нервная альфа-адренергическая стимуляция стенки венечных артерий как компонент патологической стрессорной реакции может обуславливать циркуляторную гипоксию миокарда вплоть до ишемии и цитолиза кардиомиоцитов (стенокардия Принцметала). Наиболее частая причина необратимых ишемических повреждений миокарда вследствие нейрогенной констрикции венечных артерий - спазм сосуда в области его атеросклеротического поражения.
Нельзя исключить и значение в развитии спазма венечных артерий действия на них таких «сгрессорных гормонов» как вазопрессин и ангиотензины.
Свою роль в ауторегуляции сопротивления венечных артерий играет простагландиновая система их эндотелия (тромбоксан, простациклин, другие производные арахидоновой кислоты). Тромбоксан, повышая тромбогенный потенциал микрососудов сердца, вызывает их спазм при инфаркте миокарда и циркуляторной гипоксии сердца, а действие простациклина противодействует этим эффектам. Соотношение действий тромбоксана и простациклина во многом определяет состояние периферического кровообращения на уровне сердца.
В миокарде человека соотношение между кардиомиоцитами и капиллярами составляет 1:1. В условиях покоя функционируют 3/5- 4/5 всех капилляров сердца. Рост потребности сердца в кислороде мобилизует резерв капилляров, и Яс падает. Кроме того, мобилизация резервов капилляров снижает путь диффузии кислорода из просвета микрососудов к митохондриям кардиомиоцитов, что увеличивает транспорт кислорода в клетки сердца. При гипертрофии миокарда в стадии декомпенсации эффективность данной компенсаторно-приспособительной реакции падает, и рост потребности сердца в кислороде усиливает циркуляторную гипоксию сердца.
В системе венечных артерий и микроциркуляции сердца есть множество коллатералей, которые не функционируют в условиях покоя. При обструкции вследствие атеросклеротического поражения венечной артерии кровоток по коллатералям предотвращает необратимые ишемические повреждения миокарда. Дозированная физическая нагрузка, несмотря на развитие атеросклероза венечных артерий, может увеличить степень возрастания объемной скорости кровотока по коллатералям в ответ на рост соотношения между потребностью сердца в кислороде и доставкой 02 кар- диомиоцитам.
Яс представляет собой линейную функцию вязкости крови. Обезвоживание повышает вязкость крови через увеличение гематокрита. Если больным гипертонической болезнью, страдающим от циркуляторной гипоксии миокарда, назначают мочегонные средства, то существует опасность ятро- генного снижения доставки кардиомиоцитам кислорода. Его причина - избыточное мочеотделение, вызывающее эксикоз и рост гематокрита. Гипотермия повышает вязкость крови и Яс, снижает доставку 02 клеткам сердца. В этой связи искусственную гипотермию у кардиохирургических больных считают показанием к гемодилюции, снижающей вязкость крови. В остром периоде тяжелой раневой болезни, гемодилюция, оптимизируя реологические свойства крови и снижая ее вязкость, повышает доставку кислорода к кардиомиоцитам сердца, страдающего от острой нейродистрофии. Снижение вязкости крови под влиянием дезагрегантов (курантил и др.) лежит в основе их свойства повышать транспорт 02 в клетки сердца больных, страдающих от его ишемической болезни.
Объемная скорость кровотока по венечным артериям (Ус) - это прямая функция перфузионного давления миокарда (Рт) и обратная кс: Ус=РшЛ1с, где Рт - это градиент давлений, который вызывает ток крови в определенном участке системы венечных артерий. Кровь, протекающая по венечным артериям, возвращается в системный кровоток в основном через коронарный синус. Поэтому перфузионное давление миокарда для части сердца, которой отдает кислород кровь, попадающая в правое предсердие через коронарный синус, - это различие между диастолическим артериальным давлением и соответствующим давлением в правом предсердии. Венозная кровь, оттекающая от субэндокардиального слоя миокарда левого желудочка, возвращается в системный кровоток последовательно через тебезиевы вены и полость левого желудочка. Поэтому перфузионным давлением для миокарда субэндокардиального слоя левого желудочка следует считать градиент диастолического артериального давления и конечно-диастолического давления крови в полости левого желудочка.
Кровоток в правом желудочке непрерывен и не прекращается в диастолу. Кровоснабжение субэндокардиального слоя миокарда левого желудочка происходит только во время диастолического интервала сердечного цикла. Артериолы субэндокардиального слоя подвергаются почти полному сжатию во время систолы под воздействием роста давления крови в левом желудочке и вследствие особой выраженности укорочения миокардиоцитов данной части сердечной мышцы во время ее систолического сокращения. Лишь 15 % объема крови, поступающего по венечным артериям в левый желудочек за единицу времени, омывает субэндокардиальный слой миокарда левого желудочка во время систолы. В систолический интервал сердечного цикла кровь поступает преимущественно в эпикардиальный слой миокарда левого желудочка. В диастолический интервал вся кровь, поступающая по венечным артериям в левый желудочек, попадает в субэндокардиальный слой.
Результатом наибольшей среди всех сократительных элементов сердца интенсивности сокращения кардиомиоцитов субэндокардиального слоя левого желудочка выступают наибольшие потребность в кислороде и его потребление в данной части сердца. Поэтому большинство из микрососудов в субэндокардиальном слое предельно расширены вследствие максимальной в пределах сердца интенсивности аэробного метаболизма в кардиомиоци- тах этой локализации. Можно считать, что в субэндокардиальном слое почти нет резерва роста доставки кислорода с кровью кардиомиоцитам по микрососудам.
Высокая потребность в кислороде кардиомиоцитов субэндокардиального слоя левого желудочка, прерывистый характер его кровоснабжения, а также низкий резерв роста объемной скорости тока артериальной крови по микрососудам в данной части сердца - все это определяет особую подверженность субэндокардиального слоя левого желудочка инфаркту миокарда.
Общая длительность диастолических интервалов за минуту (Ю) - это обратная функция частоты сердечных сокращений. Рост частоты сердечных сокращений от 60 мин'1 до 100 минг1 вызывает снижение гВ от 34 с/мин до 27 с/мин и соответственно снижает кровоснабжение субэндокардиального слоя. Особенно неблагоприятная ситуация складывается тогда, когда снижение ударного объема левого желудочка как основное звено патогенеза тяжелой сердечной недостаточности недостаточности служит стимулом для предельно выраженной тахикардии (схема. 9.1).
Сужение (стеноз) венечных артерий вследствие спазма или атеросклеротического поражения через рост сосудистого сопротивления вызывает снижение доставки кислорода кардиомиоцитам.
Фиксированный стеноз - это сужение просвета венечной артерии, которое некоторое время остается неизменным вследствие обтурации сосуда атеросклеротической бляшкой, ареактивности патологически измененной сосудистой стенки к сосудосуживающим влияниям и ригидности измененного атеросклерозом участка сосуда.
Динамический стеноз - транзиторное сужение венечной артерии как результат интенсификации сосудосуживающих регуляторных влияний. Грудную жабу вследствие динамического стеноза называют вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала). Если динамический стеноз возникает в области атеросклеротической обтурации венечной артерии при сохраненной или повышенной реактивности ее стенки по отношению к сосудосуживающим влияниям, то развивается нестабильная стенокардия.
Различают локальный стеноз, захватывающий небольшой участок венечной артерии, равный по протяженности длиннику атеросклеротической бляшки обычного размера и более протяженный сегментарный стеноз. В соответствии с законом Пуазейля, сегментарный стеноз, в большей степени повышая сосудистое сопротивление, вызывает большее падение объемной скорости кровотока и доставки кислорода к клеткам сердца.
Снижение диаметра внутреннего поперечного сечения венечной артерии (просвета) фс) на 50 % снижает площадь просвета артерии на 75 %.
Схема 9.1. Порочный круг патогенеза тяжелой сердечной недостаточности |
Стеноз такой степени уже проявляет себя стенокардией. Если De снижен на 75 %, то площадь просвета падает до 10 % от исходной величины. Такое сужение приводит к стенокардии покоя. Два структурно не связанных между собой сужения просвета венечной артерии атеросклеротического происхождения приводят к двум последовательным падениям динамического давления крови в просвете артерии, которое может представлять собой звено патогенеза циркуляторной гипоксии кардиомиоцитов.
Если атеросклеротическая обтурация венечной артерии развивается медленно, то снижение скорости объемного кровотока компенсирует возросший ток крови по коллатералям, соединяющим разные венечные артерии или разные сегменты одной артерии. Компенсаторная интенсификация коллатерального кровотока не предотвращает циркуляторной гипоксии миокарда вплоть до ишемии вследствие стеноза крайней степени, при которой площадь просвета артерии падает до 10 % от исходной.
Степень дисфункции сердца как насоса системы кровообращения, которую вызывает стеноз венечной артерии, связана с величиной той части сердца, в которой вследствие сужения венечной артерии развиваются циркуляторная гипоксия или ишемия. В этой связи в прогностическом отношении наиболее неблагоприятным следует признать стеноз левой главной венечной артерии, когда единичный локальный стеноз приводит к ишемии значительной части всего сердца. Стеноз ветвей левой главной венечной артерии приводит к гипоксии миокарда аналогичной по протяженности той, которую вызывает сужение левой главной венечной артерии. При этом кол- латераль от стенозированной артерии соединяет ее с полностью обтуриро- ванной ветвью левой главной венечной артерии (эквивалент стеноза левой главной венечной артерии).
У больных сахарным диабетом доставку кислорода кардиомиоцитам снижает диабетическая микроангиопатия, которая утолщает стенку капилляров, препятствуя массопереносу кислорода из их просвета в цитозоль клеток сердца.
Если строго в патофизиологическом смысле под ишемией понимают патологическое состояние и некробиотические изменения тканей, обусловленные полным прекращением их кровоснабжения, то термин «ишемия», используемый в клинической практике, означает неадекватное снабжение кардиомиоцитов кислородом вследствие падения к ним транспорта 02 с кровью.
Падение объемной скорости кровотока по венечной артерии как причина циркуляторной гипоксии кардиомиоцитов выступает инициирующим моментом ряда порочных кругов пато-танатогенеза. Поэтому одно восстановление объемной скорости кровотока по венечной артерии (вазодилятаторы, тромболитическая терапия) не может подвергнуть обратному развитию нарушения функций и гибель клеток сердца вследствие ишемии.
К механизмам гибели клеток сердца при тяжелой ишемии сердца относят:
♦ накопление продуктов обмена веществ, дальнейшая трансформация которых на путях метаболизма невозможна вследствие гипоэргоза;
♦ активация мембранных фосфолипаз;
♦ образование свободных радикалов кислорода;
♦ инфильтрация ишемизированного участка сердца активированными нейтрофилами;
♦ гиперкатехоламинемия в крови, притекающей к кардиомиоцитам по венечным артериям;
♦ рост концентрации ионизированного кальция в цитоплазме кардиомиоцитов;
♦ гипоэргоз как следствие недостаточного гликолиза и причина нарушений ионного состава и отека клеток сердца.
Электрофизиологические свойства и сократительная способность кардиомиоцитов в основе своей имеют активное (происходящее с использованием свободной энергии) функционирование системы поддержания ионного равновесия между клетками сердца и средой их обитания. Уже через несколько секунд после возникновения ишемии кардиомиоцитов изменения клеточного метаболизма вызывают нарушения трансмембранного потенциала и способности клеток к сокращению.
Вследствие гипоэргоза (энергетического голодания) в клетках сердца компенсаторно активируется анаэробный гликолиз, который не может устранить недостатка свободной энергии. Гипоэргоз клеток сердца в силу ограниченности в них запасов аденозинтрифосфата (АТФ) и креатинфосфата развивается быстро. Данные экспериментов свидетельствуют, что процесс цитолиза клеток сердца становится необратимым, когда содержание в них АТФ падает до уровня меньшего, чем 10 % величины нормального содержания.
Сердце для биологического окисления может использовать все из доступных в организме источников свободной энергии. Натощак, когда уровень липолиза относительно высок, миокард в основном утилизирует свободные жирные кислоты.' Если физическая нагрузка, военно-травматический шок, сепсис, другие патологические состояния и процессы приводят к лактатному ацидозу, то основным источником свободной энергии для кар- диомиоцитов становится молочная кислота. У больных, которым производят внутривенную инфузию раствора глюкозы и инсулина, биологическому окислению в сердце преимущественно подвергается глюкоза. В этой связи можно считать, что в силу широкого спектра веществ, циркулирующих с кровью, которые сердце может использовать в качестве энергетических субстратов, снижение содержания в плазме крови того или иного источника свободной энергии не ограничивает потребления свободной энергии миокардом.
Интенсивность и адекватность улавливания и утилизации кардиомио- цитами свободной энергии в основном зависит от соотношения между их потребностью в кислороде и доставкой к ним Ог
35 % массы сердечной мышцы составляют митохондрии. Как орган, в котором особенно высок уровень аэробного метаболизма, сердце обладает рядом особенностей:
1. Особо высокая активность в кардиомиоцитах энзимов биологического окисления - необходимое условие нормальной насосной функции сердца. Этот исключительный среди других органов организма уровень активности дыхательных ферментов возможен лишь в определенном диапазоне колебаний в цитозоле и митохондриях кардиомиоцитов напряжения кислорода. При патологическом снижении напряжения 02 уровень активности дыхательных ферментов резко падает, и возникает дисфункция сердца как насоса системы кровообращения, то есть развивается сердечная недостаточность.
2. Функция сердца зависит от определенного уровня аэробного гликолиза, поддержание которого невозможно без нормального отношения потребности сердца в кислороде к доставке ему 02. Патологический рост отношения быстро угнетает аэробный гликолиз. В результате возникает дефицит свободной энергии в кардиомиоцитах, обуславливающий падение сократимости и расстройства сердечного ритма.
Когда транспорт кислорода по венечным артериям полностью удовлетворяет потребность в нем сердца, то концентрации цитрата и аденозинтри- фосфата в цитозоле кардиомиоцитов достаточно велики для того, чтобы тормозить активность ключевого фермента анаэробного гликолиза фосфоф- руктокиназы. Падение напряжения кислорода в цитозоле кардиомиоцитов ниже определенного уровня ведет к снижению в нем содержания аденозйн- трифосфата и цитрата и растормаживает анаэробный гликолиз. При ишемии в строго патофизиологическом смысле, когда аккумуляция лактата и протонов вследствие прекращения кровотока тормозит в кардиомиоцитах анаэробный гликолиз, клетки сердца лишаются последнего источника свободной энергии. Кроме того, свою роль в торможении анаэробного гликолиза играет обусловленное гипоксией и прекращением кровотока накопление в кардиомиоцитах восстановленного никотинамидадениндинуклеотида.
Энергетическое голодание клетки и рост содержания протонов в ее цитозоле тормозят большинство из биохимических реакций на клеточных мембранах и в клетке, которые протекают при участии ферментов. Основным следствием тотального на клеточном уровне угнетения активности ферментов выступает нарушение ионного равновесия между клеткой и средой ее обитания. В частности, прекращается активный АТФ-зависимый транспорт ионов.
Вызванная энергетическим голоданием блокада активного выведения натрия из клетки и связанного с ним поступления в клетку калия приводит к росту содержания натриевого катиона в цитозоле клеток, испытывающих недостаток кислорода. Кроме того, рост содержания протонов в цитозоле клеток увеличивает АТФ-независимое выведение из клетки Н+ в обмен на поступление в нее катиона натрия. Это служит причиной еще большего увеличения содержания натрия в клетках. Рост содержания натрия ведет к поступлению в клетки воды из межклеточных пространств. Отек клеток обостряет их гипоксию, создавая чисто механическое препятствие периферическому кровообращению в зоне циркуляторной гипоксии.
Одновременно с ростом содержания натрия и развитием клеточного отека из клеток выходит калий. Предположительно выход калия обусловлен открытием в результате гипоэргоза АТФ-зависимого мембранного калиевого канала.
В соответствии с законом поддержания электронейтральности жидких сред организма выход калия из клеток задерживает в них протоны, что ускоряет развитие внутриклеточного ацидоза. Ацидоз развивается быстро, в течение первых 10 с ишемии, одновременно со снижением сократительной способности ишемизированного участка миокарда.
Увеличение содержания кальция в цитоплазме клеток сердца, испытывающих острый дефицит кислорода, - это результат снижения скорости связывания кальция саркоплазматическим ретикулумом вследствие гипоэргоза кардиомиоцитов. Накопление кальция служит инициирующим моментом трех звеньев патогенеза ишемии клеток сердца, одновременно выступающих частными механизмами цитолиза кардиомиоцитов:
♦ ишемическая контрактура сократительных кардиомиоцитов как результат постоянно высокой концентрации ионизированного кальция в цитоплазме, контрактура ведет к еще большему снижению кровоснабжения участка сердца, страдающего от циркуляторной гипоксии, и необратимости некробиотических изменений;
♦ увеличение содержания кальция в митохондриях, которое само по себе угнетает улавливание свободной энергии в виде АТФ при биологическом окислении;
♦ активация фосфолипаз, ведущая к деструкции клеточных мембран через накопление поверхностноактивных лизолецитинов.
Увеличение содержания кальция в цитоплазме ведет к захвату ионов кальция митохондриями, что увеличивает суммарный положительный заряд во внутримитохондриальном пространстве. Для уравновешивания роста положительного заряда в митохондриях в них происходит активный, связанный с потреблением свободной энергии в виде АТФ, процесс перемещения протонов из митохондрий в цитоплазму. Это еще в большей степени ограничивает величину свободной энергии, улавливаемой кардио- миоцитами в виде АТФ, так как часть АТФ утилизируется для выведения протонов из митохондрий.
Избыток кальция в цитоплазме ведет к сердечным аритмиям, снижающим ударный объем левого желудочка. Артериальная гипотензия как осложнение сердечной недостаточности, прогрессирующей вследствие аритмий, увеличивает гипоэргоз сердца и кардиомиоцитов, снижая перфузионное давление миокарда.
Повреждения и дисфункция кардиомиоцитов вследствие ишемии и последующего возобновления кровотока в ишемизированном участке сердца во многом связаны с действием на клетки сердца свободных радикалов кислорода.
Под свободным кислородным радикалом понимают молекулу, которая содержит непарный электрон на внешней орбите, составляющего ее атома кислорода. Это лежит в основе высокой способности такой молекулы вступать в реакции с другими соединениями, то есть проявлять высокую реак- тогенность. В кардиомиоцитах восстановление кислорода с образованием молекулы воды при биологическом окислении идет двумя путями:
♦ тетравалентная восстановительная реакция с участием митохондриальной цитохромоксидазы без образования каких-либо промежуточных соединений, в ходе которой 95 % кислорода входят в состав молекул образуемой воды;
♦ моновалентная реакция, в ходе которой образуются промежуточные соединения: супероксидные анионы, перекись водорода, гидроксильный радикал, обладающие непарными электронами на внешней орбите атомов кислорода.
Супероксидный анион относительно других свободных кислородных радикалов, образуемых при моновалентной реакции, обладает относительно низкой реактогенностью. В физиологических условиях в реакции дис- мутации он трансформируется в перекись водорода. Это более стойкое соединение с еще меньшей реактогенностью, которое способно диффундировать на значительное расстояние от места своего образования. Опасность роста содержания в клетках сердца перекиси водорода состоит в образовании из нее в реакциях Хабер-Вайса и Фентона гидроксильного радикала.
Гидроксильный радикал - соединение нестойкое, но он обладает крайне высокой реактогенностью и активно встраивается в боковые цепи ненасыщенных жирных кислот, приводя к перекисному окислению липидов. Выраженность цитотоксичности этих реакций во многом определяется доступностью в локусе их протекания ионов металлов с переходной валентностью, выступающих катализаторами образования высоко реактогенно- го гидроксильного иона.
Ишемия вызывает сдвиги клеточного обмена, способствующие образованию свободных кислородных радикалов из того молекулярного кислорода, который клетка содержит после развития ишемии.
В разные периоды ишемии и реперфузии источники образования свободных кислородных радикалов различны. Например, радикалы образуются в митохондриях, на других мембранных структурах клеток миокарда, эдотелио- и лейкоцитов. Во время ишемии идет восстановление элементов электронно-транспортной цепи митохондрий, что приводит к усиленной утечке электронов из дыхательной цепи, которые, реагируя с молекулярным кислородом, образуют супероксидные радикалы. Реперфузия восстанавливает биологическое окисление и улавливание свободной энергии в митохондриях, но интенсивность тока электронов по электронно-транспор- тной цепи при реперфузии невелика из-за недостатка аденозиндифосфата, что вновь служит причиной образования свободных кислородных радикалов. Вероятно, что в ранних стадиях ишемии увеличенному образованию свободных кислородных радикалов противостоит действие супероксиддис- мутазы (СОД). Активность супероксиддисмутазы выступает обратной функцией длительности ишемии. В результате низкой активности СОД после длительной ишемии митохондрии подвергаются все более и более сильному деструктивному действию свободных кислородных радикалов.
Эндотелиоциты капилляров содержат фермент ксантиндегидрогеназу. Ишемия ведет к трансформации энзима в оксидазную форму, катализатор превращения гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту. При этом кислород выступает в роли акцептора электронов. Кислород, поступающий в ишемизированный участок сердца при реперфузии, восстанавливается данной ферментной системой с образованием свободных радикалов.
Активированные нейтрофилы генерируют свободные радикалы, действие которых на мембраны клеток служит одной из причин вторичной альтерации при воспалении, в том числе и сугубо патогенном, которое не имеет биологической цели. В результате вторичной альтерации, связанной с высвобождением свободных кислородных радикалов активированными полинуклеарами, растет зона ишемического повреждения миокарда. Неясно, является ли активация нейтрофилов следствием ишемии и реперфузии, или это результат воспалительной реакции на некробиотические изменения клеточных элементов сердца.
Образование свободных кислородных радикалов на мембранах кардио- миоцитов связано с каскадом реакций образования арахидоновой кислоты и аутокисления катехоламинов. Активация фосфолипаз служит причиной гысвобождения арахидоната и норадреналина. Аутоокисление катехоламинов, высвобождаемых ишемизированным миокардом, также служит источником свободных кислородных радикалов.
Итак, ишемия и реперфузия ведут к массивному образованию свободных кислородных радикалов в клетках сердца. Свободные кислородные радикалы вызывают перекисное окисление липидов, выступающего в качестве основной причины деструкции клеточных мембран. Предположительно, свободные кислородные радикалы также вызывают конформационные изменения мембранных протеинов и локализацию ряда белков-ионообмен- ников. Этим объясняют патологические изменения трансмембранного транспорта ионов, предшествующие необратимой деструкции мембраны.
При неугнетенных аэробных биологическом окислении и гликолизе, несмотря на непрерывное образование свободных кислородных радикалов, кардиомиоциты нормально функционируют, благодаря равновесию между системами, генерирующими оксиданты, и защитными антиоксидантными системами. В сердце антиоксидантные системы представлены ферментами супероксиддисмутазой (СОД), каталазой и глутатионпероксидазой, а также другими эндогенными антиоксидантами: витамином Е, аскорбиновой кислотой и цистеином. Основной антиоксидантной системой кардиомиоцитов выступает СОД. Этот фермент представляет собой катализатор дисмутации супероксидных анионов в перекись водорода и молекулярный кислород, ускоряя скорость этой реакции в 109 раз. Одна из форм СОД содержит медь и цинк и присутствует в цитоплазме, другая, содержащая марганец, находится в митохондриях.
В инактивации перекиси водорода как основного источника высокоре- актогенного и особо цитотоксичного гидроксильного радикала существенную роль играют ферментные системы каталазы и глутатионпероксидазы, содержание которой в кардиомиоцитах выше. При ишемии резко падает концентрация в клетках сердца восстановленной формы шутатиона (ВФГ). Одновременно гипоэргоз угнетает активное выведение из клетки окисленной формы глутатиона (ОФГ). В результате в кардиомиоцитах почти блокируется превращение ВФГ в ОФГ, необходимое для активации глутатионпероксидазы. Поскольку глутатионпероксидаза удаляет из клеток перекись водорода, ишемия и гипоэргоз через резкое снижение активности глутатионпероксидазы ведут к аккумуляции в цитозоле клеток сердца Н20,.
Витамин Е как антиоксидант действует в синергизме с аскорбиновой кислотой, захватывая свободные кислородные радикалы. В силу своей ли- пофильной природы витамин Е выступает в качестве внутримембранного антиоксиданта, тогда как витамин С, основной элемент водорастворимой системы электронного транспорта, осуществляет свое действие в цитоплазме или во внеклеточной жидкости.
Ишемия угнетает защитные антиоксидантные внутриклеточные системы. В основном эти патологические сдвиги затрагивают, по-видимому, митохондриальную супероксиддисмутазу, активность которой вследствие полного прекращения доставки к клеткам кислорода с кровью падает на 50 %.
После угнетения гипоксическим гипоэргозом антиоксидантных систем клетки восстановление доставки к ней молекулярного кислорода предположительно повышает образование свободных кислородных радикалов до уровня, превышающего нейтрализующую способность митохондриальной СОД (окислительный стресс). Восстановление кровотока (реперфузия) после кратковременной ишемии (30-60 мин) не вызывает окислительный стресс в силу относительной интактности антиоксидантных систем. Реперфузия после длительной ишемии, когда защитные механизмы более ослаблены, через окислительный стресс вызывает некробиотические изменения кардиомиоцитов. Снижение активности СОД вследствие ишемии и реперфузии специфично для митохондриальной СОД.
Падение активности митохондриальной СОД нарушает функцию митохондрий и в еще большей степени блокирует улавливание клеткой свободной энергии. Предположительно вследствие угнетения антиоксидант- ной системы митохондриальной СОД резко растет активность второй по значимости антиоксидантной системы кардиомиоцитов, системы глута- тионпероксидазы.
Быстрое восстановление кровообращения в ишемизированном участке сердца под влиянием тромболитической терапии - это наиболее эффективный способ восстановления функций, испытавших гипоксию и гипоэргоз кардиомиоцитов. Однако запоздалая реперфузия, восстанавливающая доставку кардиомиоцитам с угнетенными антиоксидантными системами кислорода как субстрата образования свободных кислородных радикалов, усиливает некробиотические изменения клеток сердца и ускоряет их цитолиз. Поэтому в настоящее время ведется интенсивный поиск и исследование средств, увеличивающих антиоксидантную способность клеток сердца.
Ишемия вызывает цитолиз, активируя разрушающие мебраны кардиомиоцитов фосфолипазы. Эти ферменты катализируют трансформацию нормальных липидов клеточных мембран в поверхностноактивные соединения, которые разрушают мембраны. Так, гипоксия и гипоэргоз активируют фосфолипазу А2, при воздействии которой на лецитин мембран образуется лизолецитин. Лизолецитин, вступая в соединение с молекулой любой несвязанной внутриклеточной кислоты (линолевой и др.), образует высоко поверхностноактивные лизофосфолипидные мицеллы, что служит причиной деструкции мембран.
Ишемия сердечной мышцы, особенно проявляющая себя стенокардией, ведет к усилению адренергической нейрогуморальной стимуляции сердца. В результате происходит избыточная аккумуляция в кардиомиоцитах циклического аденозинмонофосфата. Это служит причиной устойчивого и патогенного возрастания содержания в цитозоле ионизированного кальция, дисфункций и цитолиза клеток сердца.
Гипоксический гипоэргоз ведет к аккумуляции в цитозоле клеток сердца цитотоксичных продуктов метаболизма. К ним относят поверхностноактивные липиды, образующиеся из неокисленных экзогенных жирных кислот.
Ишемия, тяжелая циркуляторная гипоксия и гипоксический гипоэргоз сердца вызывают цитолиз его клеток и через патогенные межклеточные взаимодействия, составляющие порочный круг патогенеза при ишемии (схема 9.2).
Активированные нейтрофилы в зоне ишемического повреждения сердца представляют собой клеточный эффектор острого воспаления, во многом лишенного биологической цели, которое через высвобождение поли- морфонуклеарами свободных кислородных радикалов и экзоцитоз из нейтрофилов протеолитических ферментов увеличивает массу кардиомиоцитов, подвергшихся некробиотическим изменениям. Каскад реакций свертывания крови и связанная с ним активация системы комплемента по альтернативному пути, аккумуляция в ишемизированном участке такого флогогена как лейкотриен В4 служат индукторами воспаления в части сердца, пораженной гипоксией и гипоэргозом.
Роль патогенных межклеточных взаимодействий в распространении зоны ишемических повреждений клеток, которые в очаге ишемии и воспаления во многом осуществляются через высвобождение клетками цитокинов, под-
Схема 9.2. Порочный круг межклеточных взаимодействий при ишемии |
черкивает следующее определение ишемии миокарда: миокардиальная ишемия - это гипоксия миокарда, которую характеризуют
♦ интенсивное высвобождение соответствующими клетками в очаге ишемического повреждения фактора некроза опухолей;
♦ усиленное образование в нем свободных кислородных радикалов;
♦ потеря микрососудами из системы венечных артерий в зоне ишемического повреждения способности к расширению в ответ на сосудорасширяющие паракринные влияния со стороны эндотелиоцитов;
♦ некробиотические изменения кардиомиоцитов.
Известно, что рекомбинантный фактор некроза опухолей, не обладающий биологической активностью своего естественного аналога, но тормозящий экспрессию его гена, сохраняет реактивность гладкомышечных элементов сосудистой стенки ветвей венечных артерий по отношению к вазодилатирующим паракринным сигналам их эндотелиоцитов и снижает выраженность некробиотических изменений клеток сердца, обычно вызываемых эндогенным фактором некроза опухолей.
Усиленная адгезия полиморфонуклеаров к эндотелиоцитам в зоне ишемии представляет собой результат активации нейтрофилов и (или) эндотелиоцитов. In vitro гипоксия эндотелиоцитов с последующим восстановлением доставки к ним кислорода приводит к росту прилипания полиморфонуклеаров к эндотелиальным клеткам, который в основном связан с функционированием таких адгезивных молекул как Р-селектин, Е-селектин, а также межклеточная адгезивная молекула-1. Свою роль в адгезии нейтрофилов к эндотелию играют эндотелиоцитарный интерлейкин-1, фактор активации тромбоцитов, а также высвобождаемые эндотелиоцитами при ишемии и реперфузии свободные кислородные радикалы, тромбоксан В2 и сниженное образование оксида азота. Значение адгезивных молекул в развитии воспаления в ответ на ишемию подчеркивает торможение воспаления антителами, специфичными по отношению к ним. В эксперименте было показано, что такие антитела снижают выраженность некробиотических изменений тканей, связанных с ишемией и реперфузией.
Главную цель терапии ишемической болезни сердца, то есть его циркуляторной гипоксии, можно определить следующим образом:
Оптимальное снижение отношения между потребностью сердца в кислороде и доставкой к его клеткам 02, которое повышает способность сердца реагировать усилением насосной функции в ответ на рост потребления кислорода всем организмом. Иными словами, необходимо так снизить потребность кардиомиоцитов в кислороде и повысить транспорт 02 в их цитозоль, чтобы сердце отчасти или полностью восстановило способность повышать выброс крови в аорту и легочную артерию для удовлетворения возросшей потребности органов и тканей в кислороде, энергопластических субстратах и агентах гуморальной регуляции.
Данная цель терапии хронической циркуляторной гипоксии миокарда, обусловленной атеросклерозом, недостижима без строгого следования общим принципам лечения стенокардии, которые сводятся к устранению факторов риска атеросклероза. Так, важно прекратить курение и через применение системы общеоздоровительных мероприятий и антигиперлипопро- теинемических средств произвести коррекцию гиперхолестеринемии; существует возможность обратного развития атеросклеротического поражения сосудов, если содержание холестерина в плазме крови падает до уровня 1,5—1,8 г/л.
Исторически первыми средствами терапии стенокардии были нитраты, которые остаются одним из основных средств лечения ишемической болезни сердца. Одной из положительных сторон действия нитратов следует считать снижение ими конечно-диастолического давления в левом желудочке через снижение общего венозного возврата к сердцу. Действуя таким образом, нитраты повышают перфузионное давление субэндокардиальнош слоя миокарда левого желудочка (схема 9.3).
Назначения нитратов и других сосудорасширяющих средств избегают при стенокардии, обусловленной тяжелым аортальным стенозом. Гипоэр- гоз клеток сердца, который проявляет себя грудной жабой, у больных с аортальным стенозом обусловлен не атеросклеротическим поражением венечных артерий, а прежде всего кардиомиопатией, вторичной по отношению к концентрической гипертрофии стенок левого желудочка в стадии декомпенсации. В этой стадии развитие сети капилляров миокарда и его нервных элементов отстает от роста массы кардиомиоцитов. У больных с аортальным стенозом в его терминальной стадии нитраты могут через снижение преднагрузки сердца опасно уменьшить конечно-диастолический объем левого желудочка. Это резко ограничивает его ударный объем, и без того уже сниженный вследствие сердечного порока. Поэтому назначение нитратов больным со стенокардией вследствие аортального стеноза может привести к трудно купируемой артериальной гипотензии.
Нитраты и вазодилятаторы не применяют при гипертрофической кар- диомиопатии, так как снижение конечно-диастолического объема левого
Схема 9.3. Положительные стороны фармакодинамики нитратов при лечении ишемической болезни сердца |
желудочка при обструкции его выносящего тракта также может привести к опасному снижению АД. При кардиогенном шоке дилатация вен и резистивных сосудов вследствие эффекта нитратов на сосудистую стенку может привести к необратимой артериальной гипотензии.
Бета-блокаторы - это неоднородная группа препаратов, представителей которой классифицируют в зависимости от избирательности действия на бета-один- и бета-два-адренорецепторы. Через снижение интенсивности стимуляции кардиальных бета-адренорецепторов бета-блокаторы снижают частоту сердечных сокращений и в меньшей степени уменьшают силу сокращений саркомеров миокарда. Все это может привести к снижению потребности сердца в свободной энергии, снизить остроту гипоэргоза кардио- миоцитов и устранить стенокардию.
В малых дозах бета-один-селективные средства (метопролол и атено- лол) вызывают бронхоспазм реже, чем бета-блокаторы, лишенные такой избирательности. Кроме того, в небольших дозах, бета-один-селективные средства в меньшей степени способствуют прогрессированию атеросклероза периферических артерий.
Схема 9.4. Позитивные стороны фармакодинамики антагонистов кальция |
Неизбирательные бета-блокаторы, блокируя возбуждение сосудистых бета-два-адренорецепторов на периферии, через спазм периферических артерий небольшого диаметра и связанную с ним модуляцию высвобождения эндотелиоцитарных цитокинов, могут ускорить развитие атеросклероза.
Необходимо тщательно «титровать» дозу бета-блокатора у каждого больного, прекращая ее увеличивать, когда частота сердечных сокращений снизится до 55-60 мин-1 в покое и до 90-100 мин1 при нагрузке. Дальнейшее увеличение дозы, еще более усиливая отрицательный эффект блокады бета- один-адренорецепторов на частоту генерации импульсов возбуждения водителем ритма, проводимость и сократимость кардиомиоцитов, может привести к артериальной гипотензии. В этой связи вполне понятно выделение таких противопоказаний к назначению бета-блокаторов как тяжелая сердечная недостаточность и выраженная брадикардия в покое. Следует заметить, что при использовании бета-адреноблокаторов, обладающих внутренней симпатомиметической активностью (ацебутолол), не следует ориентироваться на частоту сердечных сокращений в условиях покоя как на критерий силы действия препаратов данного класса.
Кроме того, противопоказаниями к назначению бета-один-адрено- блокаторов служат обструктивные расстройства внешнего дыхания (в том числе и в анамнезе) и тяжелый облитерирующий атеросклероз периферических артерий.
Антагонисты кальция - неоднородная группа лекарственных средств, в различной степени обладающих рядом позитивных эффектов на звенья патогенеза ишемической болезни сердца (схема 9.4). В основе такого побочного действия антагонистов кальция как головокружение лежит снижение кровотока через соответствующие центры головного мозга, связанное с уменьшением ударного объема левого желудочка при падении общего периферического сосудистого сопротивления под влиянием антагонистов кальция. При этом в результате церебральной ауторегуляции объемной скорости кровотока, на которую не влияют антагонисты кальция, общее сосудистое сопротивление на уровне головного мозга не подвергается значительным изменениям. Все это влечет за собой перераспределение минутного объема кровообращения с падением объемной скорости кровотока в головном мозге.
Опасным осложнением терапии с использованием антагонистов кальция выступает артериальная гипотензия, обусловленная снижением сократимости сердца и общего периферического сосудистого сопротивления. Периферические отеки как побочный эффект препаратов данной группы выступают следствием падения линейной скорости кровотока по капиллярам и возрастанием в них гидростатического давления вследствие снижения общего периферического сосудистого сопротивления и уменьшения силы сердечных сокращений.
Антагонисты кальция, которые служат средством выбора при лечении больных с ишемической болезнью сердца и непереносимостью нитратов и бета-блокаторов, как мощные коронарные вазодилятаторы особенно эффективны при стенокардии Принцметала, основное звено патогенеза которой - спазм венечных артерий.
Еще по теме Глава 9 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА:
- Список рекомендуемой литературы и веб-сайты
- ВВЕДЕНИЕ
- ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
- Глава 9 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
- Глава 15 ДИЗРЕГУЛЯЦИЯ И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЭФФЕКТОРОВ КАК ПРИЧИНЫ РАССТРОЙСТВ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СИСТЕМ (НОЗОЛОГИЧЕСКИЙ ОЧЕРК)
- Содержание
- Оглавление
- Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
- Список литературы
- ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ