Глава 24 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНОЙ СЕКРЕЦИИ, ГАСТРИТОВ, ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

Выделяют три связанные между собой фазы секреции соляной кислоты:

♦ нейрогенную (вагальную);

♦ гастральную, основным медиатором которой является гастрин;

♦ интестинальную.

Нейрогенную фазу индуцирует возбуждение рецепторов коры голов­ного мозга в ответ на действие таких раздражителей как вид, запах, вкус пищи, которое активирует нейроны ядра блуждающего нерва. Эфферент­ная импульсация по блуждающему нерву на периферии приводит к вы­свобождению из постганглионарных парасимпатических нервных окон­чаний ацетилхолина, оказывающего воздействие на париетальные клетки слизистой оболочки желудка, повышающее секрецию ими соляной кисло­ты. Кроме того, вагальная стимуляция стенки желудка ведет к высвобож­дению гастрина клетками его слизистой оболочки в антральном отделе и повышает чувствительность париетальных клеток к стимуляции гастри- ном. Вагальная стимуляция также повышает секрецию главными клетка­ми, что усиливает образование желудочного сока и повышает содержание в нем соляной кислоты и пепсина.

Операция стволовой ваготомии направлена на устранение преоблада­ния кислотно-протеолитических и деструктивных относительно слизи­стой оболочки желудка и всей его стенки свойств желудочного сока над защитной по отношению к ним функцией слизистой оболочки. В результа­те снижения интенсивности эфферентации по блуждающему нерву вслед­ствие ваготомии падают как объем желудочной секреции, так и концентра­ция протонов в желудочном соке. Особенно этот эффект ваготомии выра­жен у больных с язвой двенадцатиперстной кишки, необходимым условием возникновения которой является гиперсекреция соляной кислоты парие­тальными клетками желудка. Следует заметить, что и после ваготомии па­риетальные клетки желудка сохраняют способность усиливать секрецию соляной кислоты в ответ на прямую стимуляцию гастрином и гистамином. Это во многом обуславливает возможность повторного возникновения яз­вы желудка и двенадцатиперстной кишки после ваготомии.

Сдвиги внутрицентральных отношений и эмоционального статуса в виде длительных повышенной тревожности, эмоционального эквивалента вовлеченности в межличностный конфликт (гнев, враждебность) приво­дят к росту объемной скорости кровотока в слизистой оболочке желудка и усиливают секрецию соляной кислоты париетальными клетками слизи­стой оболочки стенки желудка. Одновременно растет кровоснабжение мышечных элементов стенки желудка. Хроническое повышение уровня секреции соляной кислоты при таких патогенных сдвигах внутрицен- тральных отношений как причин нарушений эмоционального статуса мо­жет быть фактором развития пептической язвы. Чаще при этом развивает­ся пептическая язва двенадцатиперстной кишки, и реже - желудка.

Длительные депрессия и страх ведут к падению кровоснабжения сли­зистой оболочки и угнетают секрецию соляной кислоты ее клетками, а также снижают уровень кровоснабжения мышечных элементов. Сниже­ние кровоснабжения всей стенки желудка и ее слизистой оболочки может быть причиной падения защитной функции слизистой оболочки, что ве­дет к образованию язвы желудка (чаще) и двенадцатиперстной кишки.

Известно, что раздражение чревных нервов усиливает выделение ще­лочного секрета с низким содержанием пепсина железами слизистой обо­лочки стенки желудка в области привратника.

Основным медиатором гастральной фазы желудочной секреции явля­ется гастрин. Его секреция растет как вследствие нервных регуляторных влияний (вагальная стимуляция), так и в результате действия механиче­ских стимулов, то есть растяжения желудка при поступлении в него пищи и жидкостей. К росту секреции гастрина приводит воздействие на железы желудка ряда пептидов, некоторых аминокислот, а также циркулирующих с кровью адреналина и пептида бомбезина. Тормозят секрецию гастрина эфферентная импульсация по тормозящим волокнам блуждающего нерва, действие некоторых гуморальных факторов, а также падение концентра­ции протонов в просвете желудка и желудочном соке. Наиболее изучен­ными из гуморальных факторов торможения секреции гастрина (агентов паракринной регуляции, тормозящих секрецию гастрина) являются сле­дующие регуляторные пептиды: секретин, вазоактивный интестинальный пептид, гастральный тормозящий пептид, соматостатин, кальцитонин и глюкагон.

Гастрин представляет собой наиболее изученный гуморальный стиму­лятор секреции соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки стенки желудка. Гастрин содержится в цитоплазматических секреторных гранулах гастриновых клеток (клетки-О), которые в одиноч­ку или небольшими скоплениями залегают между другими эпителиаль­ными клетками, в основном в средних или глубоких частях антральных пилорических желез. Основная форма гастрина - это гастрингептадека- пептид (0-17), состоящий из семнадцати аминокислот. 0-17 составляет 90 % гастрина, который содержит слизистая оболочка стенки желудка в его антральном отделе.

Гастрин оказывает ряд регуляторных эффектов, затрагивающих мно­гие эффекторы функций. На уровне желудка этот ряд включает значи­тельный рост секреции соляной кислоты париетальными клетками, слабое или умеренное повышение секреции пепсина, усиление секреции внут­реннего фактора Кастла, рост кровоснабжения стенки желудка, интенси­фикацию моторики желудка и действие в качестве фактора клеточного роста на эпителий слизистой оболочки дна желудка. К системным эффек­там гастрина в первую очередь следует отнести стимуляцию секреции ионов и воды поджелудочной железой, печенью, а также усиление секре­ции в просвет кишечника панкреатических ферментов. Гастрин стимули­рует секрецию инсулина и кальцитонина, повышает тонус нижнего пище­водного сфинктера, усиливает моторику кишечника и вызывает сокраще­ния гладкомышечных элементов стенок желчного пузыря. Кроме того, га­стрин угнетает всасывание глюкозы, ионов и воды из просвета кишечни­ка. Гастрин расслабляет пилорический сфинктер желудка, илеоцекальный сфинктер и сфинктер Одди. Высвобождая гастрин, желудок функциони­рует как орган-эффектор системы регуляции пищеварения.

У больных с язвой двенадцатиперстной кишки концентрация гастрина в циркулирующей крови утром натощак не отличается от его содержания в крови здоровых людей. У пациентов с язвой желудка утром и натощак фиксируют умеренный подъем концентрации гастрина в крови.

Рост содержания в плазме крови гастрина до уровня более высокого, чем 1 пг/л, характеризует ряд патологических состояний. При синдроме Золлингера-Эллисона гипергастринемия (патологически высокая концен­трация гастрина в циркулирующей крови) связана не с гиперсекрецией гастрина, а выступает результатом повышенного образования гастрина клетками опухоли поджелудочной железы (гастринома).

У части больных с язвенной болезнью и язвой двенадцатиперстной кишки причиной как гипергастринемии, так и роста секреции соляной ки­слоты в просвет желудка является гиперплазия антральных О-клеток. Перерастяжение желудка при его заполнении пищей и жидкостью также обуславливает рост уровня секреции гастрина. У небольшой части хирур­гических больных после резекции желудка по способу Бильрот II в ре­зультате дефекта операции оставляют часть антрального отдела, которая в результате гастроэнтеростомии оказывается соединенной с афферентной дуоденальной петлей. Растяжение оставшей части антрального отдела вследствие поступления в него щелочных желчи и секрета поджелудоч­ной железы ведет к гипергастринемии. При введении секретина больным с гиперплазией О-клеток в антральном отделе, а также пациентам с ги- пергастринемией вследствие дефекта резекции желудка по способу Биль­рот II секреция гастрина падает. У больных с гастриномой введение сек­ретина повышает образование гастрина ее клетками.

У пациентов с пернициозной анемией, обусловленной аутоиммунным поражением слизистой оболочки желудка, гипергастринемия представля­ет собой результат низкого содержания в желудочном соке протонов как стимула повышенной секреции гастрина в-клетками антрального отдела и их гиперплазии.

вития гипергастринемии аналогичен, то есть гипергастринемия связана с ахлоргидрией (см. ниже).

Простой (неаутоиммунный) атрофический гастрит не приводит к рос­ту содержания гастрина в циркулирующей крови. Отсутствие реакции на ахлоргидрию в виде гипергастринемии у таких больных связано с патоло­гическим изменением слизистой оболочки желудка по типу атрофии со снижением числа в-клеток в его антральном отделе.

Почки и тощая кишка - это основные органы-эффекторы системы инактивации и элиминации гастрина. Поэтому хроническая почечная не­достаточность и состояние после резекции тонкой кишки могут обуслав­ливать гипергастринемию и быть причиной роста деструктивной актив­ности желудочного содержимого.

При аномально повышенной секреции гормона паращитовидных же­лез в крови растет концентрация кальция, что служит стимулом для сек­реции гастрина слизистой оболочкой антрального отдела и может быть причиной гипергастринемии. Феохромоцитома как причина гиперадрена- линемии через стимуляцию секреции в-клетками приводит к росту со­держания гастрина в циркулирующей крови.

Роль гистамина как стимулятора секреции соляной кислоты парие­тальными клетками была переосмыслена после синтеза антагонистов гис- таминовых Н₂-рецепторов, находящихся в зоне париетальных клеток же­лудка. Эти препараты (циметидин, ранитидин и др.) подавляют как ис­ходную (базальную, то есть до приема пищи и в условиях относительного покоя) секрецию соляной кислоты, так и ее интенсификацию в ответ на воздействие гастрина, гистамина, а также вследствие гипогликемии и раз­дражения блуждающего нерва. Гистамин представляет собой основной медиатор желудочной секреции, который действует на париетальные клетки вместе с гастрином и холинергическими веществами.

Полагают, что наружная поверхность париетальных клеток содержит рецепторы к ацетилхолину, гастрину, а также гистамину.

Уровень секреции соляной кислоты обкладочными клетками желудка связан с концентрацией в циркулирующей крови гипофизарных, надпо­чечниковых гормонов и гормонов щитовидной и паращитовидных желез. При полном прекращении или недостаточном уровне их высвобождения в циркулирующую кровь падает уровень желудочной секреции. Нормаль­ная регенерация эпителиоцитов желудка предположительно зависит от секреции гормона роста аденогипофизом, который, кроме того, во многом детерминирует секреторные функции слизистой оболочки желудка. Инте­стинальная фаза желудочной секреции вызывается прохождением час­тично гидролизированной пищи в тонкую кишку, которое ведет к высво­бождению ее стенкой гастрина и других гормонов. Патогенно интенсивное высвобождение гастрина слизистой оболочки тонкой кишки в начальный период интестинальной фазы секреции можно считать одним из механиз­мов возникновения язвы двенадцатиперстной кишки. После операции по поводу язвы желудка по способу Бильрот I секреция гастрина в-клетками желудка уже не может быть причиной избыточной секреции соляной ки­слоты, и гипергастринемия как фактор рецидива язвы представляет собой результат извращения интестинальной фазы желудочной секреции.

Сдвиги внутрицентральных отношений в виде эмоционального экви­валента отчаяния, подавленности, невротические расстройства по типу депрессии угнетают желудочную секрецию через эфферентную импуль- сацию по волокнам блуждающего и чревных нервов.

Выделяют два главных механизма местной регуляции секреции гастрина:

♦ Действие всех стимуляторов секреции гастрина тормозится в резуль­тате роста концентрации протонов непосредственно в межклеточных пространствах вокруг О-клетки. Угнетение секреции гастрина О-клет- кой происходит при снижении pH желудочного сока до уровня 1,0.

♦ Попадание в просвет тонкой кишки кислого и с высоким содержа­нием липидов содержимого желудка приводит к высвобождению его стенкой энтерогастронов, которые тормозят как секрецию гаст­рина в-клетками, так и снижают стимулирующее действие гастрина на париетальные клетки. Наиболее изученным из энтерогастронов является секретин.

Уровень максимальной секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка при ее стимуляции пентагастрином зависит от общего числа обкладочных клеток в слизистой оболочке желудка, которое у здоровых мужчин находится на уровне одного миллиарда. У больных с язвой двенадцатиперстной кишки это число возрастает в 1,5-2 раза. Причина такого различия точно не известна. Представляется, что ее можно связать с полигенным наследованием предрасположенности к яз­венной болезни.

Патологические сдвиги желудочной секреции обычно составляют из­менения ее объема и (или) концентрации протонов в желудочном соке. Показателем секреции соляной кислоты слизистой оболочкой желудка в его просвет является количество миллиграмэквивалентов протонов, кото­рое поступает за единицу времени в просвет желудка. Этот показатель представляет собой произведение объема секрета, поступающего в про­свет желудка, и концентрации в нем свободных ионов водорода. У боль­ных язвенной болезнью желудка обычно нет достоверной связи между интенсивностью секреции протонов и выраженностью патологических изменений стенки полого органа. Известно только то, что сниженная сек­реция протонов может быть одним из признаков атрофического гастрита. У здоровых людей концентрация свободных ионов водорода в желудоч­ном соке варьирует весьма значительно, от ахлоргидрии (состояние край­не сниженной секреции соляной кислоты в просвет желудка при pH же­лудочного сока на уровне 8,0) до высоких значений содержания протонов в желудочном соке (pH = 1,0). Клиническое обследование больных обыч­но не выявляет достоверной связи между уровнем активной секреции протонов и выраженностью симптомов болезни. Можно только считать, что при постоянной ахлоргидрии вероятность длительного существования не закрывающихся язв желудка невелика. Полное отсутствие секреции в просвет желудка (achylia gastrica) встречается редко. У больных почти всегда выявляют секрецию того или иного компонента желудочного сока в просвет органа. В этой связи становится ясным, что предпочтительней использовать термины «ахлоргидрия» и «анацидность».

Анацидность - pH содержимого желудка на уровне более высоком, чем 6,0, во время наибольшей интенсивности стимуляции пентагастри- ном секреции соляной кислоты париетальными клетками.

Анацидность - это признак сугубо патологических изменений функ­ций желудка, который свидетельствует о значительной потере его слизи­стой оболочкой париетальных клеток, секретирующих соляную кислоту. Анацидность могут обусловить рак желудка, аутоиммунный атрофиче­ский гастрит, при котором иммунная система больного образует аутоан­титела к аутоантигенам париетальных клеток. Атрофический аутоиммун­ный гастрит характеризует последовательная потеря содержимым желуд­ка сначала соляной кислоты, затем пепсина и, наконец, внутреннего фак­тора Кастла. Поэтому анацидность всегда означает высокую вероятность развития у больного пернициозной анемии.

Следует заметить, что в течение последних десятилетий были пере­смотрены первоначальные представления о нормах желудочной кислот­ности. При этом было установлено, что «разнообразие показателей секре­ции нельзя втиснуть в узкие рамки границ нормы и деятельность секре­торного аппарата желудка соответствует определенным типологическим особенностям» (Фролькис A.B.). Среди здоровых людей, у которых не выявляют признаков гастрита и язвенной болезни, уровень секреции со­ляной кислоты в просвет желудка варьирует от состояния идиопатиче- ской желудочной гиперсекреции, при котором часовой дебит базальной секреции в 5 раз превышает средние показатели у представителей основ­ной части популяции, до другой крайности, ахлоргидрии.

Стойкое повышение уровня секреции соляной кислоты в просвет же­лудка характеризует такие заболевания как язвенная болезнь с локализа­цией язвы в двенадцатиперстной кишке, синдром Золлингера-Эллисона, гиперплазия G-клеток в антральном отделе желудка, а также патологиче­ское состояние желудочной секреции в результате дефекта резекции же­лудка в виде оставленной части антрального отдела, переполняемой сек­ретом из просвета приводящей дуоденальной петли.

Образование язвы желудка и двенадцатиперстной кишки представ­ляет собой результат полиэтиологичного преобладания кислотно-про- теолитической деструктивной относительно слизистой оболочки же­лудка и его стенки активности желудочного сока над защитной отно­сительно такой активности функцией слизистой оболочки.

Выделяют три уровня защиты слизистой оболочки желудка и всей его стенки от деструктивных влияний со стороны желудочного сока (рис. 24.1):

♦ Эпителиоциты поверхностного слоя слизистой оболочки секрети- руют слизь и бикарбонатные анионы, тем самым создавая градиент концентрации протонов между желудочным соком и поверхностью эпителиальной клетки, непосредственно над которой pH слизи поч­ти не отличается от pH внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы.

♦ Известно, что апикальная часть плазматической мембраны эпите- лиоцита поверхностного слоя слизистой оболочки желудка мало проницаема для протонов, что предотвращает их обратную диффу­зию в цитозоль эпителиоцитов. Защитная реакция снижения элек­тропроводимости апикальной мембраны предотвращает ее деструк­цию, несмотря на снижение pH среды, непосредственно контакти­рующей с мембраной, до 2,0.

♦ Кроме того, эпителиоциты слизистой оболочки стенки желудка об­ладают способностью выводить протоны через свою базолатераль­ную мембрану в обмен на катионы натрия и бикарбонатные анионы.

Рис. 24.1. Защитные механизмы слизистой оболочки желудка

Нормальная репликация эпителиоцитов слизистой желудка представ­ляет собой необходимое условие ее нормальной защитной функции. Не­нарушенная микроциркуляция - это необходимое условие эффективности такого защитного механизма как выведение протонов из стенки желудка, после того, как они в патогенно высокой концентрации преодолевают за-

щитный барьер слизистой в местах нарушения его целостности. При этом нарушения целостности слизистой оболочки могут быть результатами не­достаточно быстрой репликации эпителиоцитов.

Некоторые простагландины, образуемые в стенке желудка, повышают ее защитную функцию через рост объемной скорости тока крови по мик­рососудам, а также как стимуляторы секреции слизи и бикарбонатного аниона эпителиоцитами.