ПАТОГЕНЕЗ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Артериальное давление представляет собой прямую функцию произ­ведения минутного объема кровообращения (МОК) и общего перифери­ческого сосудистого сопротивления (ОПСС). Непосредственными причи­нами патогенного роста артериального давления служат рост МОК и (или) подъем ОПСС.

Функциональная система, конечным полезным приспособительным результатом которой является адекватный потребностям организма уро­вень АД, на пути достижения своего конечного результата как промежу­точных полезных результатов достигает оптимальной величины МОК и непатогенного уровня ОПСС, соответствующих потребностям органов, тканей и клеток на периферии.

Если первичный патогенный сдвиг как этиологический фактор ги­пертонической болезни происходит в какой-либо из двух систем, или в системе поддержания адекватного потребностям организма МОК, или в системах регуляции, ответственных за оптимальный уровень ОПСС, то он всегда приводит к изменениям функционирования и дисфункциям дру­гой системы. Вот почему первоначальные патогенные изменения регуля­ции и эффекторов как причина эссенциальной АГ часто остаются не вполне ясными, и патогенез первичной артериальной гипертензии при возникновении взаимосвязанных патологических изменений МОК и ОПСС представляет собой уже не специфический механизм болезни, а типовой эндогенизированный патологический процесс.

У большинства пациентов с эссенциальной АГ ведущим звеном ее патогенеза следует признать прогрессирующий от транзиторного до па­тогенно постоянного повышенный уровень ОПСС.

Основные этапы развития гипертонической болезни в соответствии с ее нейрогенной теорией можно описать следующим образом:

♦ отрицательный психоэмоциональный стресс расстраивает внутри- центральные отношения таким образом, что на супрасегментном уровне автономной нервной системы возникает устойчивое и по­вышенное возбуждение симпатических центров;

♦ на периферии через нервную симпатическую стимуляцию сосуди­стой стенки и гиперкатехоламинемию устойчивое возбуждение симпатических центров приводит к спазму сосудов сопротивления и постоянно высокому уровню ОПСС , который обуславливает АГ;

♦ высокая интенсивность и длительность усиленного сокращения гладкомышечных элементов стенки резистивных сосудов ведут к росту потребления свободной энергии их миоцитами, что служит стимулом для гипертрофии последних;

♦ гипертрофия миоцитов стенки сосудов сопротивления служит од­ной из причин ее утолщения, которое сужает просвет резистивных сосудов;

♦ сужение сосудов сопротивления придает высокому уровню ОПСС фиксированный характер и делает АГ необратимой;

♦ когда сужение сосудов сопротивления во всем организме захваты­вает в соответствующей мере и приводящие артериолы почечных нефронов, АГ становится не только нейрогенной и связанной с ги­пертрофией стенок сосудов сопротивления, но и почечной сосуди­стой артериальной гипертензией, часто приобретая злокачествен­ный характер.

Нейрогенная теория как концепция прогрессирования гипертониче­ской болезни по мере старения вполне адекватна обычному развитию эс- сенциальной артериальной гипертензии по ходу онтогенеза (схема. 21.1). Устойчивая активация супрасегментарных симпатических центров как следствие патогенного отрицательного эмоционального стресса и зло­употребления спиртным (алкоголь обладает центральным прессорным действием) повышает АД не только через спазм сосудов сопротивления. Кроме того, преобладание на системном уровне адренергической стиму­ляции вызывает констрикцию емкостных сосудов, что повышает общий венозный возврат к сердцу и соответственно МОК.

Схема 21.1. Прогрессирование первичной артериальной гипертензии по мере старения

Устойчивая активация симпатического отдела автономной нервной системы ведет к активации ренин-ангиотензин-альдостеронового меха­низма, что еще в большей степени усиливает спазм сосудов сопротивле­ния и вызывает АГ, задерживая в организме натрий и повышая объем внеклеточной жидкости. Рост действующей концентрации ангиотензинов в циркулирующей крови через их супрасегментарное действие потенци­рует активацию и без того уже активированных симпатических центров. Усиление спазма под влиянием ангиотензинов ускоряет гипертрофию гладкомышечных элементов резистивных сосудов как причину сужения их просвета и необратимой (установившейся) АГ.

Высокая активность ренина в плазме крови характерна не для всех больных с эссенциальной АГ. У 40 % больных с установившейся первич­ной АГ активность энзима находится в нормальных пределах или даже несколько снижена. У таких больных бессолевая диета, снижающая объ­ем внеклеточной жидкости, обычно приносит хороший результат, умень­шая тяжесть АГ. При нормальной активности ренина в плазме крови у та­ких пациентов выявляют рост секреции альдостерона, снижение кровото­ка в почках, задержку в организме натрия и усиленную реакцию сосудов сопротивления на влияния ангиотензина II как вазоконстриктора.

Избыточное поступление натрия хлорида в организм с пищей и на­питками повышает МОК, увеличивая содержание натрия в организме как основную детерминанту объема внеклеточной жидкости и плазмы крови.

Рост секреции аргинин-вазопрессина как элемент патогенного стресса и следствие активации ренин-ангиотензиновой системы также признают звеном патогенеза эссенциальной гипертензии.

Системные сдвиги регуляции, которые ведут к артериальной гипертен­зии у больных с первичной АГ, приводят к ней, несмотря на активацию стресс-лимитирующих систем на всех уровнях. Так АГ у пациентов с ги­пертонической болезнью развивается, несмотря на усиленную секрецию предсердного натрийуретического пептида и интенсификацию функциони­рования калликреин-кининовой системы. Подавление стресс-лимитирую- щих систем различных уровней системными однонаправленнными и ин­тенсивными патогенными регуляторными влияниями представляет собой одну из закономерностей развития болезней и патологических состояний.

Известна наследственная предрасположенность к гипертонической бо­лезни. Если один из родителей страдал от заболевания, то его риск у детей возрастает в шесть раз в сравнении с риском развития первичной АГ у лю­дей, родители которых не страдали от эссенциальной гипертензии.

Полагают, что наследственный фактор в развитии гипертонической болезни реализует себя через генетически детерминированные дефекты трансмембранного переноса ионов, которые обуславливают рост содер­жания ионизированного кальция в цитозоле миоцитов стенки резистив­ных сосудов. На уровне почек и всего организма определяемые геноти­

пом нарушения трансмембранного переноса ионов ведут к задержке во внутренней среде натрия, росту преднагрузки сердца и устойчивому уси­ленному спазму сосудов сопротивления, которые и служат причинами АГ. Рост содержания свободного кальция в гладкомышечных элементах сосудистой стенки повышает степень сокращения и сократительную спо­собность миоцитов стенки сосудов, что связывают с изменениями актив­ности переноса кальция через наружную и другие клеточные мембраны посредством функционирования Са²⁺-АТФазы.

Генетический фактор в развитии эссенциальной АГ может реализовать себя и через патогенную экспрессию генома эндотелиоцитов, при которой снижено образование и высвобождение ими эндогенных вазодилятаторов (оксид азота, простациклин, другие простагландины-вазодилятаторы и пр.).

Выявить на молекулярном уровне причину первичной артериальной ги­пертензии как полигенной болезни представляется весьма затруднительным. Также затруднительно определить этиологию на уровне ДНК таких широко­распространенных мультифакториальных болезней человека как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и ожирение. Трудности в попытках свя­зать особенности определенных локусов генома человека с развитием гипер­тонической болезни связаны с отсутствием у болезни фенотипической спе­цифичности, с генетической гетерогенностью ее этиологии, а также с посте­пенностью изменений на молекулярном уровне структурно-функциональной организации организма, которые приводят к гипертонической болезни.

Полагают, что во многом генетическая предрасположенность к пер­вичной артериальной гипертензии связана с особенностями строения гена ангиотензиногена (АТГ). О связи особенностей гена АТГ и более высокой предрасположенности к эссенциальной гипертензии у больных гиперто­нической болезнью, чем у представителей основной популяции, говорят следующие факты:

♦ достоверная связь первичной артериальной гипертензии, от которой страдают сиблинги, и повышенной концентрацией у них в крови ангиотензиногена (маркер повышенной экспресии генов АТГ);

♦ статистически значимая положительная связь между между заменой метионина в 235 позиции молекулы АТГ на треонин как маркера экспресии соответствующих аллелей генов АТГ (аллель Т235) и первичной артериальной гипертензии;

♦ достоверная связь между геном АТГ, содержащим две Т235, (боль­ные гомозиготные по Т235) с более высокой концентрацией АТГ в циркулирующей крови.

Схема 21.2. Синтетическая схема патогенеза гипертонической болезни (среднее артериальное давление представляет собой прямую функцию произведения ми­нутного объема кровообращения и общего периферического сосудистого сопротивления; причиной интенсификации продукции активированными эндотелиоцитами факторов роста может быть атеросклероз)

Недавно были высказаны предположения о том, что треонин в 235 по­зиции представляет собой просто маркер другой аномалии на уровне гене­тического материала, которая приводит к повышенной экспрессии генов АТГ. Есть основания полагать, что такая аномалия была идентифицирована и приводит к замене аденином гуанина в шестой позиции по направлению транскрипции в области промотера гена. Данная мутация обуславливает повышенный уровень базальной экспресии генов АТГ. Это повышает кон­центрацию АТГ в крови. Увеличенная концентрация АТГ предрасполагает к росту артериального давления через повышенное образование ангиотен- зина II при реципрокных системной адренергической стимуляции и акти­вации ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма.

Ожирение предрасполагает к гипертонической болезни. Гиперинсули- немия у больных с ожирением вызывает гипертрофию миоцитов сосуди­стой стенки как причину АГ через усиление вхождения в них аминокислот и калия. АГ, атеросклероз и гиперлипопротеинемии представляют собой факторы риска ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, причем вероятность инфаркта особенно велика, когда нарушения обмена липопро- теинов выявляют одновременно с АГ. Между нарушениями липидного об­мена, вызывающими атеросклероз, и АГ существует достоверная связь. У больных с гипертонической болезнью и у родственников пробанда с эссен- циальной гипертензией выявляют значительное увеличение содержания в сыворотке крови холестерина, связанного с липопротеинами низкой плот­ности, и липопротеинов очень низкой плотности. Это позволило отдельно выделить синдром семейной дислипидемической АГ.

Факторы риска (условия развития, этиологические факторы) эссенци- альной АГ хорошо известны: курение, ожирение, алкоголизм, отрица­тельный психоэмоциональный стресс, а также избыточное потребление натрия хлорида с пищей.

Достоверные сведения об этиологии, факторах риска и патогенезе ги­пертонической болезни легли в основу интегративной схемы ее патогене­за (схема 21.2).