IY-2.3. ПЕПТИДЫ, НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ И РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ. ЦИТОКИНЫ
Регуляторные пептиды. Исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на предмет выявления измененного уровня некоторых нейропептидов является попыткой определения диагностических коррелатов болезни Альцгеймера, фронтотемпоральной деменции (ФТД) и др.
и могут быть использованы в качестве маркеров данных патологий. При радиоиммунологическом исследовании ЦСЖ выявлены изменения, свидетельствующие о сдвигах в процессинге ряда нейропептидов. Valenti et al. (1996) полагают, что изменения синтеза и рилизинга вазоинте- стинального пептида (VIP), кортиколиберина, вещества Р, соматостатина и гормона роста могут играть определенную роль (наряду с классическими нейротрансмиттерами) в патогенезе дегенеративных нарушений возрастного типа. Явную корреляцию между уровнем нейропептида Y в ЦСЖ и клиническими характеристиками деменции, характерной для БА, выявили Minthon et al. (1996). Снижение уровня нейропептида Y и пептида, вызывающего дельта-сон (DSIP), в ЦСЖ обнаружено у пациентов с БА при сравнении с дегенеративными нарушениями нон-Альцгеймер- типа (Edvinsson et al,1993). Низкий уровень соматостатина-28 и VIP в ЦСЖ, обнаруженный у пациентов с БА, свидете-льствует об измененном процессинге предшественников этих пептидов). В другом исследовании (Foy et al, 2001) выявлено достоверное увеличение уровня базального соматостатина у пациентов с васкулярной деменцией, выраженное более существенно, чем при БА. Уровень галанина в ЦСЖ последовательно возрастал с развитием БА, отражая ее динамику и степень неврологических нарушений (Nilsson et al, 2001).Экспериментальные исследования и обзорные публикации анализируют роль галанина при БА. Увеличенная экспрессия пептида в холинергических базальных нейронах переднего мозга при БА сопряжена с нарушениями памяти и когнитивных функций. Такое утверждение базируется на повышенном содержании галанина в таких нейронах и контроле рилизинга ацетилхолина.
Однако по данным Jhamandas et al, (2002) галанин скорее стимулирует высвобождение ацетилхолина в сохранившихся нейронах переднего мозга, выполняя адаптивную миссию сдерживания патогенеза БА. Радиографический анализ рецепторов галанина в нейронах базальных ядер выявил их повышенную экспрессию на ранних стадиях БА. Исследования, проведенные на постмортальном материале пациентов с БА, обнаруживают гипертрофию содержащих галанин холинергических волокон в уцелевших участках ядер на поздних стадиях заболевания (Mufson et al, 2000). В экспериментах на трансгенных мышах установлено, что гиперэкспрессия галанина ассоциируется со снижением числа выявляемых холинергических нейронов базальных ядер; у таких трансгенных животных выяв-ляются признаки неврологического дефицита, характерные для БА (Steiner et al, 2001).В дополнение к приводимым ранее данным о том, что нейропептид кортиколиберин (CRH) участвует в защите от инсультных поражений мозга, получены сведения о его роли в патогенезе БА. Уровень мРНК кортиколиберина оказывается повышенным, что, по мнению Pedersen et al. (2001), подтверждает участие CRH в защите нейронов от амилоидной токсичности при БА.
На клиническом материале исследовались изменения циркулирующих в крови аллопрегнанолона (нестероидного агониста ГАМК), кортизола и дигидроэпиандростерона в ответ
на кортиколибериновый тест у пациентов с БА и васкулярной деменцией. Данные показали, что уровень аллопрегнанолона снижался; при деменции отмечен ограниченный стимулирующий ответ гормона на кортиколиберин (Bernardi et al, 2000).
В отношении других хорошо известных физиологически активных пептидов заслуживает внимания информация об изменениях активности ангиотензин-превращающего фермента и экспрессии АТ1 рецепторов в коре мозга при деменции Альцгеймеровского типа. В пирамидальных нейронах коры пациентов с БА выявлено увеличенное содержание антигенов АПФ, АII, рецепторов AT1, что отражает повышенную активность ренин-ангиотензиновой системы мозга. Кроме того, экспрессивная иммунореактивность АПФ и AII выявляется в периваскулярной зоне кровеносных сосудов коры мозга, что свидетельствует об участии ангиотензина II в нейродегенеративных процессах, связанных с нарушениями микроциркуляции (Savaskan et al, 2001).
В экспериментальных исследованиях установлена протективная роль Пептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (PACAP). На модели культуры клеток РС12, подверженных нейротоксичности прионовым белковым фрагментом 106-126, обнаружено торможение активности каспазы-3 и апоптозной гибели клеток под влиянием РАСАР-27; защитный эффект пептида был связан с влиянием на трансдукторные звенья – РКА, МАР-киназу и РАС1 рецепторы (Onoue et al, 2002).
Среди других нейропептидов, не столь “популярных”, привлекают данные о значении ассоциируемого с БА нейронального белка 7с (AD7c-NTP) в качестве маркера этого заболевания. Установлено, что уровень AD7c-NTP в постмортальном материале коррелирует с его содержанием в образцах взятых из желудочков мозга. Повышенное количество AD7c-NTP, выявляемое прижизненно в цереброспинальной жидкости и в моче людей с БА, коррелирует с тяжестью деменции и морфологическими признаками поражения мозга. Данные свидетельствуют о важной роли AD7c-NTP в качестве маркера риска и начала ранних стадий БА (de La Monte, Wands, 2002). Исследования дребрина, белка корешков спинного мозга, выявили его моногократное уменьшение у пацентов с БА и с синдромом Дауна. Этот белок играет важную роль в регуляции синаптической пластичности, влияя на актиновые филаменты нейронов. С помощью блотт-анализа исследовалось содержание дребрина во фронтальной и темпоральной коре и в мозжечке пациентов с БА и с синдромом Дауна, которое подтвердило корре-ляцию между снижением уровня белка и степенью развития нейродегенеративных расстройств. И здесь подчеркивается значение дребрина в качестве индикатора патологии Альцгеймера и его роль в потере нейрональной пластичности при болезни Дауна (Shim, Lubec, 2002). Подробный обзор, посвященный ацетил-L- карнитину (Pettegrew et al, 2000), описывает роль этого дипептида в депрессивных расстройствах, связанных с БА и другими гериатрическими патологиями. Анализируются физико-химические, метаболические и терапевтические аспекты значения ацетил-L-карнитина.
Среди работ, разбирающих значение дефицита микроэлементов в патологии нейро- дегенеративных расстройств (Громова и др., 1998), обращает внимание обзор Croom, Taylor (2001) о роли нейропептида Y и пептида YY в связи с метаболизмом алюминия при БА. Данные последних лет указывают, что содержание NPY и плотность рецепторов в мозге существенно
меняются в процессе заболевания, и эти данные анализируются в связи с изменениями в обмене алюминия при БА.
Обзорная работа Diez et al. (2000) суммирует информацию, полученную на трансгенных мышах с повышенной экспрессией бета-амилоидного белка-предшественника. В гиппокампе и коре мозга животных 18- и 26-месячного возраста исследован большой спектр нейропептидов в связи с образованием бета-позитивных амилоидных бляшек. Существенна конкретизация изменений уровня нейропептидов в специфических структурах нервной ткани, нейронных популяциях и субрегионах гиппокампа и коры мозга. Среди рассматриваемых соединений отмечается повышение содержания так называемых ингибиторных пептидов - галанина, нейропептида Y, энкефалина и динорфина и снижение содержания холецистокинина (в мшистых волокнах), а также вещества Р в гранулярных клетках. Очевидно биохимические процессы, ведущие к образованию бета-амилоидных бляшек и последующим нейродис-трофическим явлениям в мозге при БА, существенно затрагивают взаимосвязанную цепь регуляторных нейропептидов, равно как и системы медиаторов, описанных ранее.
Нейротрофические и ростовые факторы. Согласно современным представлениям патология БА может быть обусловлена двумя основными причинами: (1) образованием токсических амилоидных пептидов, как следствие генетически измененного их метаболизма, и (2) дефицитом холинергических нейронов.
Большой массив данных свидетельствует о том, что синтез и процессинг амилоидного белка- предшественника (АРР) сопряжен с изменениями экспрессии ростового фактора нервов (NGF). Увеличенный уровень NGF выявлен в цереброспинальной жидкости у пациентов с БА при сравнении их с возрастными испытуемыми с выраженной депрессией и контрольными людьми без деменции.
Очевидно повышенное содержание NGF отражает его аккумуляцию в мозге пациентов БА и может рассматриваться в качестве маркерного признака заболевания (Hock, Heese, Muller- Spahn et al, 2000). См. также: Isacson еа (2002).Исследование NGF в сыворотке крови субъектов с преклиническими характеристиками БА (Berlin Agind Study и Berlin Memory Clinic) выявило его пониженное содержание в стадии начальной деменции и, наоборот, повышенное у пациентов с БА в сравнении с контрольными испытуемыми (Schaub et al, 2002). Этим данным соответствуют сведения о двукратном увеличении уровня белкового предшественника NGF в регионах-мишенях патологии Альцгеймера – в гиппокампе и в париетальной коре мозга (Fahnestock et al, 2001). На трансгенных мышах, моделирующих патологию Альцгеймера, экспрессирующих анти-NGF рекомбинантные антитела, установлен комплекс признаков нейродегенеративной патологии. Этот комплекс включал: образование амилоидных бляшек, нерастворимых соединений белка tau, наличие нейрофибриллярных клубков в коре мозга и гиппокампе. Трансгенные мыши с дефицитом NGF обнаруживали признаки холинергической недостаточности и гибели нейронов в кортикальных структурах, которым соответствовали нарушения поведенческих тестов (Capsoni et al, 2000).
При изучении иммунореактивности низкоаффинных р75 нейротрофиновых рецепторов (р75NTR)
выяснилось значительное снижение их плотности при БА. Эти рецепторы служат надежным
маркером холинергических нейронов базальных структур переднего мозга. Снижение уровня р75 NTR составляло в материале пациентов с БА 43%, а у пациентов со средними когнитивными нарушениями - 38%. Эти данные коррелировали с показателями шкалы Global Cognitive Test. Приведенные результаты послужили основанием для гипотезы о том, что первичные когнитивные
расстройства являются продромной стадией БА (Mufson et al, 2002). Приводятся также сведения о пониженной экспрессии высокоаффинных trkA нейротрофиновых рецепторов в гиппокампе и кортикальных структурах при БА, что определяет, по мнению авторов, увеличенный уровень NGF в этих отделах мозга и в спинномозговой жидкости пациентов с БА (Hook, Heese, Oliveri et al, 2000).
Таким образом, как в клинических исследованиях, так и в экспериментах с трансгенными животными подтверждается существенная роль NGF, недостаточный синтез или транспорт которого в ключевых нейрональных структурах ведет к формированию нейродегенеративных расстройств.
Среди других нейротрофических факторов имеются сведения о значении нейротрофического фактора мозга (BDNF) в патологии БА. В постмортальном материале выявлено значительное увеличение этого фактора в гиппокампе и париетальной коре, которым соответствовали нейроморфологические признаки поражения зон мозга; противоположные данные приводятся для NT-3 (Durany et al, 2000). Распределение BDNF в регионах головного мозга было детально изучено на постмортальном материале пациентов с БА. Иммунохимические данные, представленные Murer et al. (1999), выявили структуры с наибольшей локализацией BDNF-1: в нейронах - в телах клеток, аксонах и дендритах; в преимущественных зонах - в гиппокампе, claustrum, amygdala, стриальной подложке ядра; в перегородке и в ядрах солитарного тракта. В зоне полосатого тела иммунореактивность BDNF была более интенсивной в стриосомах, чем в матриксе. У пациентов с БА BDNF идентифицировался также в сенильных бляшках и в пирамидальных нейронах кортекса, где обнаруживались нейрофибрилляторные сплетения. Существенно отметить, что в холинергических нейронах базального мозга BDNF иммунохимически не обнаруживался. Эти данные свидетельствуют о возможной причастности BDNF к процессам нейродегенерации при БА. Более новая публикация этих же авторов (Murer et al, 2001) суммирует информацию о BDNF применительно к патологиям БА и болезни Паркинсона. Анализируются данные о молекулярной и клеточной биологии BDNF, включая важные сведения об интранейрональном транспорте, регулируемом синтезе, рилизинге BDNF и его действии на синаптическом уровне; существенен заключительный вывод о том, что изменения экспрессии BDNF в определенных регионах мозга оказываются сопряженными с его ролью в патогенезе БА и болезни Паркинсона.
Регион-специфические изменения BDNF, NGF и нейротрофинов (-3, -4/5) исследовали Hock, Hulette et al. (2000). Уровень BDNF был значительно сниженным в гиппокампе и париетальной коре, равно как и соотношение BDNF/NT-3 во фронтальной и париетальной коре при БА. Содержание NGF и соотношение NGF/NT-3, наоборот, оказывалось существенно большим, чем в контрольном материале. Уровень NT-4/5 и соотношение NT-4/NT-3 оказались сниженными в гиппокампе и мозжечке. Авторы обращают внимание на значение недостаточного уровня BDNF, которое отражает нейродегенерацию специфических нейрональных популяций в патогенезе БА, особенно в холинергических структурах переднего мозга. В исследованиях на крысах была
установлена экспрессия BDNF мРНК в гиппокампе под влиянием i.c.v. инфузии бета-амилоидного белка. Этот эффект оказывается селективным, поскольку изменений NGF и NT-3 обнаружено не было (Tang et al, 2000). В последующем изложении будут представлены данные о роли бета- амилоидов и сопряженных с ними множественных биохимических процессов, принципиально значимых для развития нейрофибриллярной патологии.
Инсулиноподобный ростовой фактор-I (IGF-I) и его рецепторы были исследованы иммуноцитохимически в материале нормального мозга и пациентов с БА. Фармакологический профиль «лигандности» рецепторов IGF-I и их распределение во фронтальной коре, гиппокампе и мозжечке свидетельствовали о роли этого ростового фактора в контроле компенсаторной пластичности и выживании нейронов, подверженных нейродегенеративным воздействиям (Jafferali et al, 2000). Обзор о роли IGF-системы при БА опубликован Lackey et al, (2000). Информация о нейропротективной роли IGF-I, реализуемой через трансдукторную систему фосфатидилинозитид-3/Akt киназа, обсуждается в статье Zheng, Kar et al. (2000).
У пациентов с БА выявлено наличие нейротрофических факторов bFGF и VEGF в эпителиальных клетках хороидного сплетения, а также увеличенная плотность рецепторов bFGF в ворсинках паутинной оболочки. Вероятно, изменение активности ростовых факторов и их рецепторов в структурах хороидного сплетения могут иметь отношение к патогенезу hydrocephalus ex vacuo, характерному для БА, и потому уровень факторов в ЦСЖ может служить материалом для диагностического исследования (Stopa et al, 2001). В структурах locus coeruleus был изучен ряд нейротрофических ростовых факторов (NT-3, GDNF, bFGF, BMP-2 /bone morphogenetic protein/ и др.), изменения содержания которых ассоциируется с патологиями паркинсонизма и Альцгеймера (Reiritz et al, 2002).
Изучение Са++-связывающего белка калбиндина и фактора, регулирующего его экспрессию
(acid FGF), свидетельствуют о селективной уязвимости нейронов энторинального кортекса при БА. Сниженная экспрессия фактора в ЕС2 нейронах ведет к уменьшению активности калбиндина и, соответственно, к понижению нейропротективной функции (Thorns et al, 2001). Повышенный уровень глиального цитокина S100B оказывается характерным для патологии Альцгеймера. Установлен механизм активации S100B в глии, включающий синтазу оксида азота (iNOS) и транскрипторный фактор NF-kappaB. Этот механизм служит звеном в генерации молекул окислительного стресса в мозге (Lam et al, 2001).
Ряд работ посвящен трансформирующему ростовому фактору (TFG-beta). Наряду с эндотелиальным ростовым фактором сосудов (VEGF) первый участвует в обусловленном гипоксией ангиогенезе и регулирует воспалительные реакции клеток. Интратекальное содержание этих соединений было исследовано при БА и васкулярной деменции в соответствии с клинической тяжестью заболеваний и уровнем бета-амилоидного белка. Выявлен повышенный уровень TFG- beta и VEGF при этих двух формах патологий; обнаруживается также корреляция с содержанием обоих факторов в ЦСЖ (Tarkowski et al, 2002). Исследования на трансгенных мышах, экспрессирующих TFG-beta 1, продемонстрировали индукцию патогенетического каскада, ведущего к БА-подобному цереброваскулярному амилоидозу и микрососудистой дегенерации (Wyss-Coray et al, 2000). См. также обзор Masilian et al. (2001).
Цитокины. Провоспалительные цитокины вовлечены в цереброваскулярные повреждения, характерные как для атеросклероза, так и для БА. При патологии Альцгеймера морфологические признаки, отражающие воспалительные процессы, выявляются в “уязвимых” популяциях клеток определенных регионов мозга. Исследование провоспалительных цитокинов в микрососудах, полученных из постмортального материала, показали, что при БА наблюдается значительное увеличение содержания интерлейкина-1бета, IL-6 и Некротического фактора опухоли (TNF-alpha) (Grammas, Ovase, 2001). В аналогичном исследовании материала пациентов с БА выявлена экспрессия IL-6 и TFG-1beta в энторинальной коре и височной извилине. Экспрессия мРНК IL-6 (но не мРНК TFG-1beta) коррелировала с морфологическими показателями образования в этих структурах нейрофибриллярных клубков или нейритных бляшек. Таким образом, участие цитокинов в процессах, сопряженных с БА, оказывается неравнозначным; данные свидетельствуют также, что активация цитокинов не наблюдаются на поздних стадиях БА (Luterman et al, 2000).
Solerte et al. (2000) считают, что экспрессия цитокинов в иммунных клетках существенно влияет на реологические показатели микроциркуляторного русла (гипервязкость плазмы, сниженная эластичность эритроцитов и их повышенная склонность к агрегации, гиперфибриногенемия и уровень острофазных белков) на ранних и средних стадиях сенильной деменции Альцгеймеровского типа. Ряд перечисленных показателей коррелирует с увеличенным образованием TNF-alpha и гамма-интерферона в лимфоидных клетках таких пациентов. По- видимому, продукция цитокинов из иммунных клеток оказывается существенной в механизме гемореологических и цереброваскулярных изменений, ведущих к развитию патологии Альцгеймеровского типа.
Исследование провоспалительных цитокинов в сыворотке крови возрастных пациентов с деменцией и при БА установило более низкий уровень TNF-alpha у пациентов с умеренной формой БА в сравнении с тяжелой БА и сосудистой деменцией. Такая же закономерность выявлялась для соотношения TNF-alpha/IL1-beta; эти показатели коррелировали с возрастом исследованных больных (Paganelli et al, 2002).
При рассмотрении роли цитокинов и молекулярных механизмов их активности следует выделить информацию об интерлейкине-10. Этот цитокин синтезируется в ЦНС и оказывается вовлеченным в широкий круг клинических симптомов инсульта, мультисклероза, менингита, БА, поведенческих расстройств при бактериальных инфекциях. Экспрессия IL-10 обеспечивает защиту нейронов и глиальных клеток мозга преимущественно, как принято считать, за счет ингибирования проапоптических цитокинов и за счет стимулирования защитных сигнальных реакций. Активация рецепторов IL-10 регулирует сигнальные процессы с участием Jak1/Stat3, MAPK, фосфокиназы-3 и NF-kappaB, в свою очередь, сопряженных с контролем митохондриального апоптоза. Относясь к числу антивоспалительных цитокинов, IL-10 участвует в регуляции защитных процессов при нейродегене-ративных расстройствах и, в частности, БА (Strle et al, 2001).
Изучение содержания в цереброспинальной жидкости другого цитокина - IL-6 - у пациентов с деменцией Альцгеймеровского типа выявило увеличение уровня, совпадавшее с повышенной концентрацией растворимого Fas. Поскольку известно, что патогенез БА сопряжен с индукцией апоптических реакций и экспрессией факторов Fas и р53, IL-6 рассматривается в качестве посредника этих процессов (Martinez et al, 2000). В свою очередь, реализация IL-6 стимулируется простагландином Е2 с участием сигнальных молекул в астроглии. Блокада рецепторов простагландинов (ЕР1/ЕР2) и/или торможение протеинкиназы А не влияет, однако, на стимулируемый простагландином Е2 синтез IL-6. По-видимому, регуляция этих процессов осуществляется через ЕР4-подобный рецептор и при участии протеинкиназы С и р38 МАРК независимо от цАМФ (Fiebich et al, 2001).
IL-1 и р38 МАРК оказываются вовлеченными в гиперфосфорилирование tau, главного компонента образования микрофибриллярных «клубков» при БА. Исследование мРНК IL-1 выявило связь между активацией цитокина в микроглии и каскадом реакций, в которых экспрессия р38 МАРК ведет к образованию фосфорили-рованных изоформ tau и развитию нейрофибриллярной патологии, характерной для БА (Sheng et al, 2001).
Исследование связи между аполипопротеином Е (фосфолипидом, участвующим в компенсаторном синаптогенезе), 25-гидроксихолестеролом и провоспалительными цитокинами было выполнено на культуре клеток астроцитомы. Гормон дозозависимо стимулировал секрецию АРО-Е; однако эта реакция тормозилась TNF-alpha на 80% и не менялась под влиянием IL-1beta, IL-6 и IL-2. Транспонируя эти экспериментальные данные на молекулярные принципы патогенеза БА, следует считать, что увеличение активности цитокинов и снижение концентрации эндогенного холестерола в мозге может способствовать понижению уровня АРО-Е и тем способствовать ускорению процессов нейродегенерации (Gueguen et al, 2001). Эти данные еще раз иллюстрируют множественную взаимосвязь биохимических процессов, реализующих участие цитокинов в нейродегенеративных патологических процессах.
Еще один механизм, связанный с IL-1, затрагивает изменения метаболизма предшественника бета-амилоидного белка А (АРР-beta) и возникающих из него амилоидных пептидов (АР-beta), участвующих в образовании амилоидных бляшек. Очевидно эти процессы имеют генетически обусловленную основу, поскольку специфический полиморфизм IL-1А гена втрое увеличивает риск патологии Альцгеймера, особенно на ранних стадиях и в комбинации с полиморфизмом гена IL-1В. Более подробно см. Mrak, Griffin (2001).
На основании сведений о том, что полиморфизм гена IL-6 и связанные с ним изменения экспрессии этого цитокина приводят к изменениям иммунных трансплантационных реакций, был поставлен вопрос о значении генетического фенотипа IL-6 применительно к патогенезу БА. Проблемы аддитивной, синергетической или эпистатической (подавляющей проявление других генов) роли полиморфизма IL-6 при патологии Альцгеймера и особенности терапевтической тактики лечения БА рассматриваются Papassotiropoulos et al. (2001).
Индукция синтеза и высвобождение IL-1beta в микроглии связана с р38 МАРК(42), фибриллярными белками АР-beta(1-40) и АР-beta(25-35). Действие этих веществ реализуется при посредстве формилового хемотаксического рецептора, поскольку его антагонист блокировал
рилизинг цитокина. Возможно, здесь открывается еще одна мишень терапевтического воздействия
(Lorton et al, 2000).
На трансгенных мышах 13- месячного возраста (Tg2576 = двойная мутация амилоидного предшественника белка 695) была исследована экспрессия факторов TGF-beta1, TGF-beta3 и IL-
10. Установлена зависимая от амилоида экспрессия интерлейкинов-1 и -10, а также TGF-beta1, в окружающей астроциты среде, что указывает на вовлечение про- и антивоспалительных цитокинов в развитие БА (Apelt, Schliebs, 2001).
Аналогичные данные получили Mehlhorn et al. (2000) при изучении на той же модели IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, гамма-интерферона и фактора, ингибирующего макрофаги (MIF). Выяснилось, что среди перечисленных цитокинов только IL-1бета был активирован в реактивных астроцитах окружающих бета-амилоидные отложения. И хотя локальные иммунные реакции, выявленные в кортикальных бета-амилоидных отложениях у Tg2576 трансгенных мышей отличаются от явлений, наблюдаемых в мозге пациентов с БА, эти экспериментальные исследования определенно иллюстри-руют начальные процессы нейровоспалительного характера, которым позднее предстоит обрести характер каскадного обвала.
Еще по теме IY-2.3. ПЕПТИДЫ, НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ И РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ. ЦИТОКИНЫ:
- предисловие
- СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ИЗДАНИЯ
- Р А З Д Е Л I. НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ И РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ. ЦИТОКИНЫ
- ВВЕДЕНИЕ
- РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ
- ПОДСЕМЕЙСТВО ЭПИДЕРМАЛЬНОГО РОСТОВОГО ФАКТОРА (Epidermal Growth Factor, EGF)
- ЭПИДЕРМАЛЬНЫЙ РОСТОВОЙ ФАКТОР (Epidermal Growth Factor, EGF)
- ПОДСЕМЕЙСТВО ИНСУЛИНОПОДОБНОГО РОСТОВОГО ФАКТОРА (Insulin-like Growth Factors, IGFs)
- 8.2. ПЛАЦЕНТАРНЫЙ РОСТОВОЙ ФАКТОР (Рlacental Growth Factor, PIGF)
- 9. ТРОМБОЦИТАРНЫЙ РОСТОВОЙ ФАКТОР (Platelet-Derived Growth Factor, PDGF)