ПОДСЕМЕЙСТВО ГЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА
(Glial Cell Derived Neurotrophic Factor)
Группа Глиального нейротрофического фактора (Glial Cell Derived Neurotrophic Factor, GDNF) включает: собственно GDNF и недавно открытые Neurturin (NTR), Artemin (ART), Persephin (PSP).
GDNF является отдаленным родственником подсемейства Трансформирующего ростового фактора (TGF-beta). Однако если для последнего реализация сигнала осуществляется через серин-треонин киназный рецептор, GDNF и другие представители подсемейства включают каскад реакций через тирозин-киназные Ret рецепторы. Лиганды подсемейства GDNF служат факторами поддержания жизненности допаминовых нейронов среднего мозга, мотонейронов, норадренергических нейронов, а также симпатических, парасимпатических и сенсорных нейронов. GDNF и NRT восстанавливают активность допаминергических нейронов на модели болезни Паркинсона, а также стимулируют активность мотонейронов in vivo; на этой основе постулируется возможность использования факторов подсемейства GDNF в терапии нейродегенеративных патологий.
ГЛИАЛЬНЫЙ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР (GDNF)
Химическая структура. Общая характеристика.
Гликозилированный гомодимер с МВ 33-45 кДа. Образуется в результате процессинга 135- членного предшественника. Структурно схож с нейротрофинами, имеющими цистеиновые мостики, и представителями семейства TNF-beta. Впервые выделен в 1993 году из допаминергических нейронов глиальных клеток среднего мозга крысы (Lin et al. 1993).
Распространен практически во всех больших регионах ЦНС и в спинном мозге. GDNF рассматривается как аутокринный регулятор нейромышечной активности; влияет на рост аксонов, экспрессию генов нейрональной регенерации и поддерживает фенотип мотонейронов при возрастной патологии ЦНС.
Фактор способствует сохранению различных популяций клеток центральной и периферической нервной системы, включая допаминергические нейроны среднего мозга, клеток Пуркинье, нейронов зрительной системы, мотонейронов ганглиев дорзальных рогов спинного мозга и др.
Функции GDNF, а также других представителей этого семейства (NTR, ART и PSP) опосредованы взаимодействием с рецепторным комплексом, содержащим несвязывающуюся с лигандом субъединицу - Ret-рецепторную тирозинкиназу (“REarranged during Transfection”), и с одной из связующих четырех субъединиц рецептора - GFR-alpha1, -2, - 3, -4. GDNF реализует свою нейротрофическую активность через увеличение концентрации
внутриклеточного Са++ и активацию калмодулин-зависимого фосфатинозитол 3-киназного
трансдукторного каскада.
Первичное связывание GDNF происходит с альфа-рецептором (GRFalpha) и этот лиганд-рецепторный комплекс стимулирует аутофосфорилирование Ret. Скрепленные гликозилфосфотидилинозитольным якорем GRFalpha рецепторы встроены в липидный слой мембраны. Связывание лиганда (GDNF) с рецепторным комплексом стимулирует взаимодействие с Sar, в качестве начального этапа трансмембранной сигнализации, инициирующей физиологический эффект (РИС.2).
Новая информация о биологических и медицинских аспектах GDNF.
· Уровень GDNF, измеренного в материале больных паркинсонизмом, оказался существенно выше в нигро-стриатальных допаминергических нейронах (substantia nigra, caudate nucleus, putamen), нежели в мозжечке и фронтальной коре (Mogi еа, 2001). Поскольку GDNF не проходит через гемато-энцефалический барьер, его локальная доставка GDNF в полосатое тело мозга рассматривается как способ терапии болезни Паркинсона (Kirik et al. 2004). Введение 7,5-22,5 мкг/сутки GDNF в боковые желудочки мозга, черную субстанцию и скорлупу способствовало восстановлению нигростриатальной допаминергической регуляции, значительно улучшало моторную функцию, а также снижало показатели неврологического дефицита у обезьян с MPTP- повреждениями мозга. Продолженный в клинике больных паркинсонизмом этот подход (инфузия GDNF микронасосом в дорзальную часть путамен) улучшал моторные функции у пациентов (Grondin et al. 2003).
· Выявлено увеличение уровня GDNF в спинном мозге после транзиторной ишемии спинного мозга крыс.
Увеличение содержания GDNF наблюдалось фазно -через 2 часа и через 72 часа после пережатия грудной аорты; протективная роль Фактора связывается с активацией астроцитов, индуцирующих его экспрессию. Аналогичные результаты были получены для BDNF, но не для NT-3 (Tokumine et al. 2003).· Пережатие средней мозговой артерии у гипертензивных крыс приводило к увеличенной пролиферации базальных прогениторных клеток зубчатой извилины гиппокампа. Icv инфузия GDNF и IGF-1 в течение одной недели увеличивала пролиферацию на 91 и 127 %%, соответственно (Dempsey et al. 2003).
РИС 2. Основные взаимодействия лигандов с рецепторами показаны сплошными линиями; пунктиром – вторичное или мало подтвержденное связывание. Каждый из четырех корецепторов образует комплекс с Ret рецепторным тирозинкиназным центром, представляющим первичную трансмембранную субъединицу сигнальной трансдукции. Основные сигнальные реакции показаны в нижней части рисунка. Лигандное связывание может генерировать Ret-независимый сигнал при посредстве Src киназы, ассоциируемой с липидным слоем в мембране клетки.
ЛИГАНДЫ:
PI3K Akt
· Модельный инсульт, вызываемый в стриатальной зоне экзайтотоксическим воздействием, корригируется внутрижелудочковым введением GDNF; исследование рассматривается как нейрохимическая и поведенческая модель болезни Гентингтона у человека (Araujo, Hilt, 1997).
· Интратекальная инфузия GDNF предотвращает и снимает поведенческие выражения невропатической боли в эксперименте вызванные повреждением спинальных нервов. Эффект связан с блокадой тетродоксин-чувствительного натриевого канала в поврежденном участке дорзальных корешков спинного мозга. Механизм включает подавление активности пуринергических рецепторов Р2(Х3) и увеличение активности нейропептида Y и галанина в клетках корешков.
Инфузия GDNF также предотвращает вызываемое перевязкой нерва развитие тактильной гиперчувствительности и гипералгезии (Wang et al. 2003). На двух моделях невропатической боли (перевязка седалищного и спинального нервов) выявлен сниженный уровень GDNF в L4-L5 зонах дорзального ганглия на поврежденной стороне. Интратекальная инфузия GDNF подавляла чувствительность к болевым стимулам. Таким образом, дефицит GDNF и в афферентных ноцицептивных системах могут быть причиной болевых невропатий (Nagano et al. 2003).· Уровень GDNF мРНК в полосатом теле существенно понижен у крыс, зависимых от кокаина. Трансплантация GDNF-экспрессирующих астроцитов в полосатое тело и N.accumbens приводила к снижению наркотической потребности (Green-Sadan et al. 2003).
· Выявлена роль GDNF как модулятора апоптоза, вызываемого ишемией нервных клеток. Нейропротективный механизм GDNF осуществляется за счет модуляции активности NMDA рецепторов (Nicole et al. 2001). В экспериментах на молодых и возрастных крысах показано, что GDNF препятствует гибели нигральных допаминовых нейронов, вызываемой 6- гидрокситриптамином (Fox, 2001).
Еще по теме ПОДСЕМЕЙСТВО ГЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА:
- Ремоделирование нервной ткани при повреждениях спинного мозга
- СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ИЗДАНИЯ
- НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
- ПОДСЕМЕЙСТВО ГЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА
- ПЕРСЕФИН (Persephin, PSP).
- ЦИЛИАРНЫЙ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР (Ciliary Neurotrophic Factor, CNTF)
- Другие представители подсемейства EGFs
- Молекулярные маркеры в клетках крови при БП