Регуляция свойств амилоид-деградирующих ферментов

Как уже отмечалось выше, изучение регуляции экспрессии и активности ами- лоид-деградирующих ферментов и поиск путей их повышения является сейчас одним из перспективных направлений в области профилактики и терапии БА.

Одним из приемов является повышение уровня экспрессии НЕП и других амилоид- деградирующих ферментов с помощью вирус-направленной доставки генов этих ферментов в структуры мозга, где наблюдается дефицит их активности. С использованием как адено-, так и лентивирусных векторов ряду авторов удалось добиться повышения активности НЕП и, соответственно, снижения уровня содержания Ар в клетках мозга трансгенных мышей (Marr et al., 2003; Carty et al., 2013; Park et al., 2013). Хотя генная терапия является перспективным подходом, альтернативные методы повышения активности амилоид-деградирующих ферментов могут оказаться более доступными и менее дорогостоящими. Так, например, Т Саито и соавторы предложили путь повышения уровня экспрессии НЕП с помощью его субстратов, используя механизм обратной связи. Среди таких соединений наиболее перспективным оказался соматостатин (Saito et al., 2005). В наших исследованиях было показано, что другой субстрат НЕП, а именно синтетический агонист опиоидных рецепторов DAGO, также способен повышать уровень экспрессии и активности НЕП и ЭКФ в нейрональных клетках (Журавин и др., 2007). Также весьма перспективным является применение природных антиоксидантов, в частности катехинов зеленого чая, которые способны активировать НЕП (Melzig, Janka, 2003; Журавин и др., 2007). Эффективными с точки зрения повышения активности ИДФ являются такие биологически активные соединения, как тиазолидиндион розиглитазон, а также динорфин В-9 (Pedersen et al., 2006). Согласно нашим исследованиям, синтетические геропротекторные пептиды вилон и эпиталон также способны повышать уровень экспрессии НЕП и ИДФ и предотвращать их снижение, вызванное гипоксией (Козина и др., 2008).

Эти пептиды также оказывают влияние на активность и секрецию АХЭ и БуХЭ и активность а-секретазы (Наливаева и др., 2011).

Новым направлением на пути создания средств, повышающих уровень экспрессии НЕП и непосредственно связанных с продуктами метаболизма АРР, является обнаруженный Шеклером и соавторами принцип регуляции гена НЕП С-концевым фрагментом АРР, AICD (Pardossi-Piquard et al., 2005). Наличие такого эндогенного механизма обеспечивает клеткам возможность повышения уровня экспрессии ами- лоид-деградирующих ферментов при повышении скорости образования Ар из АРР при действии у-секретазы. Хотя детальный механизм действия AICD пока полностью не изучен, нами было показано, что в клетках нейробластомы NB7, имеющих высокий уровень экспрессии НЕП, AICD непосредственно связан с промотором его гена, и транскрипционный фактор Fe65 принимает участие в этом взаимодействии (рис. 5) (Belyaev et al., 2009). Дальнейшие исследования показали, что транс- крипционно активный AICD, способный повышать уровень экспрессии НЕП, образуется только из нейрональной изоформы АРР₆₉₅ в процессе его амилоидогенного расщепления P- и у-секретазами (Belyaev et al., 2010). Свои регуляторные свойства

Рис. 5. Схема регуляции гена НЕП при участии С-концевого фрагмента АРР (AICD), образующегося при его амилоидогенном расщеплении

В результате амилоидогенного расщепления АРР при последовательном действии P- и у-секретаз образуется Ар, который способен образовывать олигомеры и в комплексе с другими белками входит в состав сенильных бляшек. Образующийся в этом же процессе С-концевой фрагмент AICD транслоци- руется в ядро и в составе комплекса со стабилизирующим белком Fe65 и гистонацетилтрансферазой Tip60 связывается с промотором гена НЕП, запуская его экспрессию и приводя к расщеплению Ар. Данный механизм является примером регуляции по принципу обратной связи и обеспечивает клеткам способность удалять излишки образующегося пептида

AICD, вероятнее всего, выполняет посредством связывания с субъединицей Med12 РНК-полимеразного комплекса (Xu et al., 2011).

Как оказалось, совершенно сходным образом происходит регуляция и гена транстиретина (TTP) (Kerridge et al., submitted). В процессе связывания AICD с промоторами генов НЕП и ТТР происходит конкурентное замещение присутствующих там гистондеацетилаз HDAC1 и HDAC3 и изменение характера ацетилирования гистонов хроматина (рис. 6). Ингибиторы гистондеацетилаз (в частности вальпроат натрия) также оказались способными в существенной степени повышать экспрессию НЕП (Belyaev et al., 2009) и восстанавливать снижение его активности, вызванное гипоксией (Nalivaeva et al., 2012b). Инъекции вальпроата натрия также восстанавливали плотность синаптических контактов и устраняли нарушения памяти, вызванные пренатальной гипоксией (Журавин и др., 2011). На модели трансгенных мышей, моделирующих БА, было подтверждено, что инъекции вальпроата натрия приводят к снижению накопления депозитов Ар в ткани мозга и восстановлению когнитивного дефицита (Qing et al., 2008). В этой связи также необходимо упомянуть, что введение вальпроата натрия действительно изменяет характер ацетилирования гистонов хроматина нервных клеток (Yildirim et al., 2003), а ряд психических нарушений, например при алкоголизме, характеризуются изменениями организации хроматина (Pandey et

Рис. 6. Эпигенетическая регуляция экспрессии нейрональных генов

Уровень экспрессии генов регулируется при помощи модификации основных компонентов хроматина - ДНК и гистонов. Ацетилирование гистонов и деметилирование ДНК приводят к образованию открытой конформации генов, способствующей транскрипции. Напротив, метилирование ДНК и деацетилирование гистонов приводят к образованию закрытой конфигурации генов и прекращению транскрипции. В ходе развития и функционирования организма многочисленные факторы, в том числе ингибиторы гистондеацетилаз (например вальпроат натрия) влияют на конформацию хроматина и уровень активности генов. Med12 - компонент РНК-полимеразного комплекса, с которым связывается AICD, приводя к повышению экспрессии ряда генов, включая НЕП (Xu et al., 2011)

al., 2008). В совокупности эти данные позволяют предположить, что изучение изменений в структуре хроматина клеток нервной ткани в процессе старения и при развитии нейродегенеративных заболеваний является еще одним перспективным направлением в исследовании патогенеза БА и создании адекватных средств его профилактики и лечения (см. рис. 6).

<< | >>

↑

Источник: М.В. Угрюмова. НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: от генома до целостного организма. В 2-х томах. Том 2 / Под ред. М.В. Угрюмова. - М.: Научный мир,2014. - 848 с.. 2014

Еще по теме Регуляция свойств амилоид-деградирующих ферментов:

- Патологическая физиология -

- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -