Роль статинов в фармакологической коррекции инсулинорезистентности при инфаркте миокарда
Предполагаемая общность патогенеза ИР, воспаления и атеросклероза является основанием для поиска препаратов, обладающих многоцелевым действием - противовоспалительным, антиатерогенным и модулирующим тканевую чувствительность к инсулину.
Этим требованиям в большей мере отвечают ингибиторы З-гидрокси-З-метил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы (статины) благодаря наличию у них не только гиполипидемических свойств, но и открытию новых, холестериннезависимых эффектов, к которым относят противовоспалительный, антитромботический эффекты, положительное влияние на эндотелиальную функцию и метаболизм оксида азота [3, 27, 72, 75, 128, 149, 253,271,313,348, 450, 501].Хорошо освещенный в литературе гиполипидемический механизм статинов, заключающийся в ингибировании активности ГМГ-КоА-редуктазы, сопровождается серией последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС, происходит компенсаторное повышение активности рецепторов JllLhLll, ускорение катаболизма ХС-ЛПНП [193, 300, 301, 435, 518]. Причем эффективность статинов в отношении OXC и ХС-ЛПНП прямо пропорциональна дозе препарата, что тесно связано с улучшением кардиоваскулярного прогноза [175, 311, 442, 522]. Некоторые статины подавляют индукцию синтеза глицерол-3-фосфат ацилтрансферазы - фермента, участвующего в синтезе ТАГ из СЖК в печени, блокируют экспрессию локализованных в ядре клеток белков ChREBP, ответственных за синтез СЖК из углеводов, с вовлечением протеинкиназы А, что сопровождается снижением сывороточного уровня ТАГ [97].
Целый ряд терапевтических эффектов статинов обусловлен наличием у них не только гиполипидемических, но и противовоспалительных свойств. Как в крупных рандомизированных исследованиях 4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, AFCAPS, JUPITER, так и в менее бюджетных проектах продемонстрировано снижение уровня маркеров воспаления на фоне терапии статинами [111, 170, 171, 405, 433, 442, 450, 478, 528, 533].
Статины обладают антитромбогенными эффектами, характеризующимися снижением концентрации белков свертывающей системы крови, нормализацией баланса между ингибиторами и активаторами фибринолиза, увеличением экспрессии тромбомодулина [253].
В литературе присутствуют противоречивые данные о влиянии терапии статинами на уровни адипокинов. Так, в одних исследованиях показано, что на фоне терапии статинами значимо повышается уровень адипонектина в крови [180], снижаются концентрации лептина и резистина [60], а в других исследованиях такого эффекта не обнаружено [557], менее изучены эффекты статинов на РСБ и грелин [557].
В течение последних десяти лет ведутся активные дискуссии о диабетогенных эффектах статинов [13, 14, 165, 319, 364, 424, 471, 480, 481, 495, 502, 503, 560, 567]. Поскольку СД рассматривается в качестве эквивалента ИБС, вопрос о частоте и риске развития СД на фоне терапии статинами имеет важное значение для клинической практики [13, 14, 15]. Подавляющее большинство руководств по ведению пациентов с СД содержит рекомендации, обосновывающие необходимость назначения статинов, снижающих уровень XC и ХС-ЛПНП с целью уменьшения риска развития ССЗ. Между тем, результаты некоторых крупных клинических исследований не подтверждают увеличения показателей выживаемости пациентов с СД (ACCORD), кроме того, возникает вопрос о безопасности применения статинов, особенно с учетом неполной картины патофизиологических механизмов диабетогенных эффектов препаратов.
Результаты клинических исследований и их мета-анализов, проведенных в последнее время, свидетельствуют о том, что терапия статинами сопровождается достоверным увеличением частоты случаев впервые выявленного СД, причем частота варьирует от 9 до 18% [113, 430, 506, 507, 508, 509]. При этом риск СД, связанный с использованием статинов, может зависеть от дозы препарата [245, 471], исходного статуса по СД (наличие компонентов метаболического синдрома - нарушенной гликемии натощак, гипертонии и т.д.) и химической природы статинов [181, 183, 322].
Риск развития СД на фоне приема аторвастатина, имеющего наиболее твердую доказательную базу в отношении кардиоваскулярных эффектов, оценивался в ряде исследований, наиболее крупными из которых считаются TNT: аторвастатин 80 мг/сут. vs аторвастатин 10 мг/сут. (пациенты с ИБС), IDEAL: аторвастатин 80 мг/сут. vs симвастатин 20 мг/сут. (пациенты, перенесшие ИМ и SPARCL: аторвастатин vs плацебо у пациентов с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой. Результаты исследований продемонстрировали, что прием аторвастатина в дозе 80 мг/сут. сопровождается более частыми случаями манифестации СД по сравнению как с гр. плацебо, так и с приемом аторвастатина или симвастатина в более низких дозах [176, 246, 316].
Что же является пусковым фактором диабетогенных эффектов статинов? Гипотетически, статины могут оказывать негативный эффект как на секрецию инсулина бета-клетками, так и на чувствительность к нему периферических тканей [118, 162]. В то же время, имеются противоречивые данные, касающиеся полезных и побочных эффектов терапии статинами [192]. Некоторые исследователи считают, что статины снижают секрецию инсулина бета-клетками и не оказывают влияния на чувствительность к нему. При этом обсуждается несколько механизмов, среди которых:
1) снижение синтеза АТФ в силу блокады производства изопреноидов убихинона (CoQlO) [94, 95, 451].
2) Ингибирование потенциалоуправляемых кальциевых каналов бета-клеток
поджелудочной железы, сопровождающееся снижением транспорта Ca2+ в бета- клетки поджелудочной железы [288, 289, 502, 506]. Такая особенность характерна для симвастатина, в отношении аторвастатина существует двоякая точка зрения: имеются свидетельства как угнетения, так и отсутствие такого эффекта на секрецию инсулина [287, 418]. Ловастатин с помощью блокады
посттрансляционной модификации ГТФ-связывающих протеинов дозозависимо ингибирует секрецию инсулина [502, 506].
3) подавление синтеза изопреноидов, регулирующих экспрессию GLUT4 , имеющего решающее значение для транспорта глюкозы [502, 506].
Установлено, что ловастатин подавляет GLUT-4 через инактивацию мембранных Rab4 и RhoA и активирует GLUT-I в 3T3-L1 адипоцитах, что еще более снижает метаболизм глюкозы [502, 506].4) Накопление промежуточных плазменных дериватов ХС, оказывающих провоспалительный и прооксидантный эффект на бета-клетки [431, 502, 506].
Было высказано предположение, что увеличение внутриклеточной концентрации ХС-ЛПНП в связи со статин-идуцированным нарушением регуляции рецепторов JIl Ш11 может повлиять на взаимодействие между воспалением, оксидативными процессами и апоптозом в бета-клетках и в сочетании с возраст-зависимым угнетением функции бета-клеток объяснить увеличение СД 2 типа среди пожилых лиц [501, 502, 506, 508]. Однако есть доказательства, что отток холестерина из бета-клеток через транспортную систему ЛПВП - ABCAl и ABCGl ассоциируется с улучшением в бета-клетках секреции инсулина и что увеличение ХС-ЛГТВП может иметь положительное влияние на регулирование концентрации глюкозы [501, 502, 506, 508]. Не исключено, что снижение ХС-ЛПВП у пациентов с ИР может снизить функциональную активность бета-клеток и способствовать резистентности к инсулину [254].
Активно обсуждается способность статинов оказывать модулирующее влияние на чувствительность периферических тканей к инсулину [501, 502, 506, 508]. Результаты систематического мета-анализа демонстрируют отсутствие у статинов как класса препаратов влияния на вышеуказанный показатель: стандартизованное стандартное отклонение (SMD) - 0,084; 95 % ДИ -0,210 до 0,042 [158]. В других клинических исследованиях также отстаиваются
«нейтральные» метаболические эффекты статинов [158, 165, 460]. Имеется и точка зрения, что статины обладают протективными по отношению к нарушенной чувствительности к инсулину эффектами [501, 502, 506, 508], например, питавастатин статистически значимо увеличивает чувствительность к инсулину [284, 501,502, 506, 508].
Тем не менее, при сравнении отдельных статинов установлено, что ловастатин, симвастатин, аторвастатин и розувастатин негативно влияют на
чувствительность к инсулину.
Следует отметить, что обсуждаемые препараты также влияют на секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и транспорт глюкозы, что не подтверждает точку зрения о селективности статинов исключительно на сигналинг инсулина [92, 93, 156, 322]. Статин-индуцированные гипотетические механизмы нарушения инсулиновой чувствительности:
1) нарушение аутофосфорилирования остатков тирозина в инсулиновом рецепторе и ингибирование внутриклеточной трансдукции инсулинового сигнала. В частности, такая особенность обнаружена у ловастатина: инкубация адипоцитов с ловастатином уменьшает активацию фосфатидилинозитолкиназы (PI-3K), нарушается ассоциация р85 регуляторной субъединицы PI-3K с инсулиновым рецептором, что блокирует внутриклеточную передачу сигнала [431, 352]. Экспозиция адипоцитов с ловастатином уменьшила темпы фосфорилирования IRS и протеинкиназы В [158, 508, 509], в то же время не было никакого влияния на уровень мРНК рецептора инсулина и других киназ, участвующих в сигнальном пути инсулина в адипоцитах [158, 508, 509]. Кроме того, ловастатин уменьшает ингибирование статинами транспортера глюкозы GLUT2, который инициирует сигнальные каскады для секреции инсулина [158, 508, 509]; 2) ингибирование глюкокиназы плазменными дериватами ХС, накапливающимися при ингибировании синтеза последнего и соответственно нарушение транспорта глюкозы в клетки [158, 508, 509]; 3) индукция статинами апоптоза бета-клеток за счет цитокин-индуцированного синтеза оксида азота (NO) индуцибельной NO- синтазой [158, 508, 509]; 4) статин-индуцированное мышечное воспаление. Как известно, реализацию противовоспалительных эффектов связывают со способностью статинов предотвращать образование изопреноидов, которые участвуют в посттрансляционной модификации ряда белков, в том числе - мономерных ГТФаз (Ras, Rho и др.), выполняющих роль «молекулярных переключателей» дифференцировки, пролиферации и апоптоза различных клеток [158, 508, 509]. Изменение функции клеток осуществляется путем активации ГТФ-азами некоторых внутриклеточных сигнальных путей, среди которых важная роль принадлежит семейству протеинкиназ [460], в частности, митоген- активированным протеинкиназам (МАРК) [460]. МАРК передают сигнал факторам транскрипции, активация которых приводит к изменению экспрессии генов белков, участвующих в реализации воспаления и иммуномодуляции [Karin M., 2004]. В то же время накапливающиеся дериваты XC способны активировать МАРК и тем самым индуцировать воспаление; 5) цитотоксический эффект статинов на мембранную структуру скелетных миоцитов и функцию митохондрий миоцитов [501, 502, 506, 508]; 6) генетическая предрасположенность к СД 2 типа [501, 502, 506, 508]. Кроме того, было показано, что статины косвенно снижают потребление глюкозы и ингибируют дифференцировку преадипоцитов за счет уменьшения экспрессии основных факторов транскрипции CCAAT / Enhancer Binding Белок-бета (С / ЕВР-бета) [501, 502, 506, 508].