Стадии эпидемических монопроцессов циклического типа.

Эпидемии такого типа обычно ассоциируются у людей с морами или поветриями, т. е. с появлениями на отдельных территориях различных инфекционных болезней, уносящих в относительно короткие сроки сотни и тысячи жизней (чума, холера, натуральная оспа и др.).

Межэпидемическая стадия. Это период видимого эпидемического благополучия. Болезнь, как правило, уже имеет описание в руководствах по эпидемиологии, противоэпидемические мероприятия разработаны при ее предыдущих появлениях. Ее отсутствие в эпидемических сводках рассматривается как «победа человеческого разума». Среди «ликвидированных» болезней сегодня числятся чума, холера, проказа, натуральная оспа. Единственное, на что обращают внимание врачи в этом периоде эпидемического процесса, — на постепенно увеличивающиеся случаи осложнений от вакцинаций, выполненных хорошо зарекомендовавшими в эпидемические годы вакцинами. Обычно такие события вызывают общественный резонанс и требования различных неправительственных организаций «отменить прививки вообще».

Предэпидемическая стадия.

Рис. 6S. Схематическое изображение типовых периодов эпидемического процесса, вызванного микроорганизмом, использующим первую стратегию паразитизма (за основу взята схема Бакулова И. А. с соавт., 1997)

возбудителя инфекции, механизма его передачи и специфическое повышение устойчивости организма реципиента путем вакцинации). Единичные случаи болезни привлекают большое внимание со стороны противоэпидемических служб, СМИ. На их ликвидацию бросаются огромные силы и средства, и обычно подавляют «героическими усилиями врачей». Эпидемия вызывается одним микроорганизмом и протекает как монопроцесс, поэтому все усилия эпидемиологов и врачей-инфекщтонистов сосредоточиваются на противодействии одному возбудителю инфекционной болезни.

Стадия развития («разгара») эпидемии. Население и власти осознают опасность эпидемической ситуации и активно противодействуют эпидемии. На этой же стадии эпидемического процесса начинается элиминация носителей отдельных .вариаций генов среди людей, которые вне эпидемического процесса могли бы рассматриваться как носители нейтральных мутаций. При контакте с возбудителем инфекционной болезни такие мутации становятся селективными, и их носители подпадают под действие естественного отбора (рис. 69).

Рис. 69. Схематическое изображение соответствия локализации хромосомных локусов чувствительности к возбудителям инфекционных болезней у людей

Цифрами обозначен порядковый номер хромосомной пары; X — Х-хромосо- ма; Y—Y-хромосома. Буквенным обозначением показаны локусы, соответствующие повышенной восприимчивости человека к возбудителям: А — шистозо* миаза; В — малярии; Н, D, C—лепры; F₁ E и J — туберкулеза; G—туберкулеза и лепры; I — кала-азара.

Подробно о механизмах генетической устойчивости (восприимчивости) к возбудителям инфекционных болезней см. в работах J. McNicholl

(1997) ; A. Hill (1999); S. Marquet₁ Е. Schurr (2001); A. Frodshan₁ A. Hill (2004). В табл. 19 охарактеризованы основные гены человека, прямо или косвенно способствующие повышению его восприимчивости или, наоборот, резистентности к возбудителям инфекционных болезней, использующим разные стратегии паразитизма. Так как восприимчивость (резистентность) к возбудителю инфекционной болезни человеческой популяции или этнической группы всегда носит полигенный характер и определяется частотами встречаемости генов, то на стадии «разгара» эпидемии наблюдается множество переходных вариантов одной патологии между типичными формами проявления инфекционной болезни (рис. 70).

Таблица 19

Вариации генов человека, способствующие повышении его восприимчивости или, наоборот, резистентности к возбудителям инфекционных болезнен*

[1] По А. Hill (1999).

[1] Для ВИЧ более подробно аналогичная информация приведена в разд. 4.2.3.

Ку-лихорадка, Клиническая картина при Ку-лихорадке отличается разнообразием. У пациентов, носителей аллели HLA DRBI¹¹ⁱII, перенесших Ky-лихорадку (Q-fever), наблюдается осложнение, названное «слабостью после Ку-лихорадки» (post-Q-fever fatigue patients, QFS). У макрофагов людей, носителей данной аллели, обнаружена пониженная секреция интерферона-γ и IL-2 в ответ на стимуляцию лигандами в короткоживущих культурах. Эндокардит (Q fever endocarditis, QFE) обычно наблюдается у лиц с высоким полиморфизмом TNFa-рецептора II196R (Helbig К. et аі., 2005).

Малярия. Установлена связь между HLA-антигеном класса I, HLA-B53 и защитой от тяжелых форм малярии — церебральной и сопровождающейся развитием выраженной анемии (Hill A. et аі., 1992). Аллель HLA-анти-

Рис.

А. Разнообразие стертых и субклинических вариантов, образующих непрерывный переход от нормы до выраженных форм типичного проявления болезни. Б. Множество переходных вариантов патологии между типичными формами проявления болезни. По В. Л. Петухову с соавт. (1996).

гена класса II HLA-DRBl ассоциирована с резистентностью только к анемии (Hill А., 1999). Независимо от HLA-аллелей, аллель TNF2 гена фактора некроза опухолей а, показана как фактор, способствующий развитию церебральных форм малярии (McGuire W. et al., 1994). TNF2 отличается от распространенной аллели TNFl более сильным транскрипционным активатором, способствующим увеличению экспрессии TNFa. По этой причине у больных с церебральными формами малярии обычно находят повышенное содержание в крови TNFa (Miller L., 1996). Эта же аллель способствует более тяжелому течению инфекции, вызываемой хантавиру- сом Puumala (см. ниже). Отдельные аллели гена ISAM-I (ген внутриклеточного фактора адгезии 1) способствуют повышенной адгезии паразита к клеткам красной крови в эндотелии небольших сосудов, что также проявляется церебральными формами малярии (Femandez-Reyes D. et аі., 1997).

Хантавирус Риипшіа. Лица, которые экспрессируют гены HLA-B8, переносят болезнь более тяжело. У них она проявляется пониженным кровяным давлением, повышенным содержанием креатинина в крови. Одновременно наблюдается большее количество вируса в моче и крови. У лиц с HLA-B27 болезнь протекает в мягкой форме. Почти все больные с гашютипом HLA-Al-B8-DR3, у которых прогрессивно развивался шок, экспрессировали аллель TNF2. Аллель была связана с повышенной продукцией фактора некроза опухолей макрофагами в ответ на инфекцию (Wilson A. et аі., 1997).

Болезнь Лайма. Исследование аллелей HLA класса II показало связь аллели HLA-DRB1*0401 с хроническими артритами и отсутствием у организма реакции на антибиотикотерапию.

Вакцинация. В этом периоде эпидемического процесса ее результативность обычно вызывает споры среди врачей даже при применении тех вакцин, для которых эффективность доказана в эксперименте, либо при подавлении вакцинацией эпидемий, начатой на других стадиях эпидемического процесса. Например, во время жестокой пандемии натуральной оспы 1870-1874 гг. двукратная противооспенная вакцинация не сыграла роли в противоэпидемических мероприятиях. Так во время Франко-прусской войны лучше всех французских соединений была вакцинирована и ревакцинирована собственно армия во Франции. Но она же имела относительно наибольшую заболеваемость и смертность от оспы. Хуже всех был вакцинирован Алжирский корпус: он же имел и наименьшую заболеваемость и смертность от оспы. Вторая французская армия, наскоро организованная и, за недостатком времени, неревакцинованная и вообще плохо вакцинированная, вовсе не пострадала от оспы (Бразоль Л.

В разгар эпидемии легочной чумы в Маньчжурии в 1910-1911 гг. двукратная вакцинация убитыми чумными вакцинами не предотвращала заражение людей, поэтому она вызвала такое недоверие у врачей и населения, что русским властям пришлось закрыть специально созданные

медицинские пункты, где вакцинация населения осуществлялась бесплатно (Богуцкий В. M., 1911). Но в Индии в конце 1890-х гг. в очагах вяло развивающейся бубонной чумы вакцинация такой же вакциной оказалась весьма успешной (Хавкин В. M., 1899). В 1930-х и в начале 1940-х гг. японцы безуспешно пытались предотвратить сезонные эпидемии бубонной чумы массовыми вакцинациями китайского населения убитыми вакцинами (Николаев Н. И., 1949).

Возможно, что снижение эффективности вакцинации в этом периоде эпидемического процесса вызвано повышенной вирулентностью возбудителя, массированностью инфицирования людей и наличием среди них индивидуумов, высоковосприимчивых к возбудителю болезни.

«Отрыв» возбудителя инфекционной болезни от природного резервуара. Многообразие результатов, получающихся на стадии разгара эпидемии от взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с людьми разных генотипов, может проявиться изменением не только клиники инфекционной болезни (см. рис. 70), но и ее эпидемиологии. Например, тогда когда возбудитель инфекционной болезни утрачивает связь со своим природным резервуаром и начинает передаваться «по цепочке» среди людей. В тех случаях, когда природный резервуар такого микроорганизма неизвестен, его относят к антропонозам. Ниже, на примере легочной чумы, будет показан механизм формирования эпидемических цепочек среди людей для ситуации, когда возбудитель инфекционной болезни не поддерживается за пределами своего природного резервуара. Возможный механизм полного «отрыва» возбудителя инфекционной болезни от своего природного резервуара обсуждается в разд. 4.2.

Обратимся к исследованию Г. Н. Минха (1898) динамики развития чумы в станице Ветлянская (Астраханская область), вспыхнувшей осенью 1878 г. (рис. 71). По сути, на схеме показаны три разные эпидемии, протекающие одновременно, но вызванные одним возбудителем. Первая — бубонная чума, развивавшаяся среди жителей станицы единичными случаями с конца сентября в результате их укусов инфицированными Y. pestis блохами, паразитировавшими на больных чумой грызунах. Вторая — «переход» бубонной чумы во вторично-легочную в семье Беловых и образование эпидемических цепочек между членами этой семьи и другими жителями станицы. Третья — формирование самостоятельных эпидемических цепочек первично-легочной чумы среди жителей станицы и других селений, начавшихся от вторично-легочных случаев в семье Беловых.

По клиническим проявлениям болезни эпидемия делится Минхом на два периода: 1) с преобладанием бубонных форм (с 28 сентября); 2) с преобладанием безбубонных и в основном ее легочных форм (с 27 ноября).

Рис. 71. Распространение чумы с станице Ветлянская I — динамика заболеваний чумой в станице; 2 — движение чумы в домах Беловых; 3 — движение заносов (первичных) из домов Беловых;

4—движение заносов чумы из ст. Ветлянской в другие селения. Схема составлена Г. Н. Минхом (1898)

Первый период эпидемии (предэпидемическая стадия) начался с заболевания 65-летнего казака Агапа Хритонова. Он жаловался на головную боль, слабость, общее недомогание и боль в боку (без кашля и кровохарканья) и, кроме того, у него был бубон под мышкой. Казак умер 2 октября. Далее эпидемия продолжилась единичными случаями бубонной чумы среди жителей станицы со смертностью около 50 % от числа заболевших. Со второй половины ноября злокачественность болезни возросла, в это же время стали появляться случаи заболеваний, не осложненные поражением лимфатических узлов (повышение вирулентности Y. pestis по мере развития эпидемического процесса, является характерной особенностью эпидемий чумы; см. в разд. 2.2), В последней декаде ноября были два случая затянувшейся бубонной чумы с кровохарканьем, закончившихся смертью заболевших. Однако они не привели к распространению легочной чумы по станице, возможно, ее вообще бы там не возникло, если бы возбудитель болезни не попал в семейство Беловых.

Второй период Ветлянской чумы (стадия «разгара» эпидемии) начался в семье богатого казака Осипа Белова. Его сын Федор был женат на Марье Хритоновой. Минх не знал о существовании вторичных крысиных очагов чумы и о возможности развития домовых эпидемий чумы посредством блох, инфицированных Y. pestis. Он считал, что именно от семейства Хри- тоновых произошел занос «контагия» чумы в семейство Беловых. Однако к моменту заболевания первых Беловых легочной чумой их свояки уже были «выбиты» бубонной чумой, сам Aran умер почти два месяца назад. Всего у Хритоновых в первом периоде эпидемии было поражено бубонной чумой 9 человек, из которых четверо умерли, но ни один из них не страдал легочной формой болезни. В домах Беловых эпидемия проявляет себя сразу массой почти внезапных смертельных заболеваний (первыми погибли Федор и Марья) с почти полным отсутствием бубонов. Минх подчеркивал, что это обстоятельство могло бы «навести лиц, мало или совсем незнакомых с первым периодом Ветлянской чумы, на мысль о какой-то другой, начавшейся только с Беловых, болезни».

Минх, писавший свой труд в добактериологический период изучения эпидемиологии чумы, легко допускал перенос между семействами абстрактного «контагия». Но он обратил внимание на то, что чума хотя и держалась в первом периоде эпидемии в северо-западном, Царицынском, конце станицы, но во втором периоде она равномерно была рассеяна всюду. Если исходить из существующих сегодня представлений о контагиозно- сти легочной чумы, то каждое пораженное эпидемией семейство должно было вовлекать в нее всех тех, кто находился с ними в контакте. Минх же констатировал тот факт, что близкое соседство даже с наиболее пострадавшими от чумы семействами не имело никакого влияния на распространение болезни по станице. Он отметил отсутствие заболевших во многих домах, расположенных вблизи тех, семейства которых поголовно вымерли. Просматривая метрические записи, Минх увидел в списке умерших все одни и те же фамилии: целые десятки Беловых {табл. 20), много Лобановых, Астаховых, Писаревых, Назаровых и т. д.

Таблица 20

Смертность от легочной чумы в семействе Беловых (по отдельным родам)*

* По Минху Г H., 1898.

Вывод, сделанный Минхом из этих наблюдений, состоял в том, что «только эти родословные могут досказать нам то, чего не могли открыть свидетели, что только они могли дать нам ясное представление о списке умерших, представляющемся нам, как мы сказали, без знания родословных, простым перечнем имен и фамилий*·. Следовательно, можно предположить, что второй период Ветлянской чумы — легочный — начался со случайного вовлечения в эпидемический процесс «критической массы» особых человеческих генотипов, у которых инфекционный процесс проявился вторично-легочной формой болезни. Относительная генетическая однородность многочисленных родов Беловых, и особенно членов семейства Белова Ивана, способствовала крайне упорному распространению вторично-легочной чумы по станице и отбору высоковирулентных штаммов ее возбудителя. После достижения «критической массы» из вторично-легочных случаев болезни чума сформировала самостоятельные эпидемические цепочки (без участия эктопаразитов), состоящие уже из первично-легочных случаев («первичные заносы», по определению Минха), это и привело к эпидемической катастрофе, названной впоследствии «Ветлянской чумой».

Стадия угасания эпидемии. Характеризуется: а) упрощением генотипического разнообразия популяции людей за счет элиминации лиц, особовосприимчивых к возбудителю болезни; б) снижением вирулентности вызвавших эпидемию штаммов возбудителя инфекционной болезни; в) ростом иммунной прослойки среди населения.

Снижение вирулентности возбудителей, оторвавшихся от своего природного резервуара и сформировавших самостоятельные эпидемические цепочки, происходит по следующим причинам. Фагоцитирующие клетки позвоночных организмов (т. е, реликтовая система иммунитета), в отличие от своих эволюционных предшественников, не являются свободноживущими организмами, а представляют собой часть иммунной системы более сложного организма и функционируют под ее управлением. Иммунная система распознает макрофаги/моноциты, используемые возбудителем для своего паразитирования и уничтожает их через систему T-клеточных ответов (см. ниже), тем самым оказывая сильное отрицательное давление на наиболее патогенные микроорганизмы в популяции возбудителя, вызвавшей эпидемию болезни. По этой причине в конце каждой крупной эпидемии от заболевших, но выживших людей, как правило, высеваются маловирулентные штаммы возбудителя инфекционной болезни. Сама же болезнь протекает легко и поддается лечению средствами, оказывающимися бесполезными на пике эпидемии. Лечебные и профилактические мероприятия (включающие серотерапию и вакцинацию), имевшие сомнительный эффект на стадии развития эпидемии, теперь становятся эффективными и попадают в учебники, по которым учатся следующие поколения врачей. Эту стадию эпидемического процесса циклического типа хорошо характеризует образное описание Альбера Камю (Чума, 1947): «Откровенно говоря, трудно было утверждать, действительно ли это победа или нет. Приходилось лишь констатировать, что эпидемия уходит так же неожиданно, как и пришла. Применявшаяся в борьбе с ней стратегия не изменилась, вчера еще бесплодная, сегодня она явно приносила успех. Так или иначе, создавалось впечатление, будто болезнь сама себя исчерпала или, возможно, отступила, поразив все намеченные объекты. В каком-то смысле ее роль была сыграна»·.

Такие эпидемии прекращаются с затуханием природных очагов и под давлением противоэпидемических мероприятий. Благодаря формированию иммунной прослойки среди населения циклические эпидемии способны самоограничиваться даже без проведения противоэпидемических мероприятий. Как правило, после крупных эпидемий данного типа численность населения восстанавливается в течение жизни одного-двух поколений.