Строение иммуноглобулинов.

Иммуноглобулины G, D и E состоят из двух легких (L) и двух тяжелых (H) полипептидов, связанных дисульфидными мостиками. Свободные ИНЗ-концы аминокислотных остатков на концах легкой и тяжелой цепочек иммуноглобулинов совпадают.

При поступлении антигенных веществ в организм осуществляются:

1. распознавание антигена;

2. размножение T- и В-лимфоцитов клона, несущего рецепторы или антитела против этого антигена, заканчивающееся образованием субпопуляций лимфоцитов и гуморальных антител;

3. специфическое взаимодействие субпопуляций T- и В-лимфоцитов и гуморальных антител с антигеном;

4. процесс образования комплексов антиген-антитело с участием лейкоцитов крови, биологически активных веществ, ускоряющих инактивацию антигена в организме; формирование иммунной памяти;

5. процесс предупреждения и угнетения выработки антител против компонентов собственного организма, т. е. индукция и поддержание иммунной толерантности к своим антигенам.

Специфичность взаимодействия с антигеном достигается соответствием активного центра антитела детерминанте антигена. Это соответствие обусловлено последовательностью аминокислотных остатков 1МН2-концевых частей тяжелой и легкой цепочек иммуноглобулина. Изменчивость последовательности наблюдается среди 100 аминокислотных остатков каждой цепочки. Эти вариабельные участки обозначают соответственно VH и Vd, а остальные (константные) - CH и CL

Из 200 вариабельных аминокислотных остатков с детерминантой антигена одновременно реагирует около 20 аминокислот.

Универсальность взаимодействия антител и рецепторов с антигенами различной химической природы объясняется способностью аминокислотных остатков иммуноглобулина образовывать различные виды связей: ионную, водород-водородную и связь на основе сил Ван-дер-Ваальса. Посредством связей Ван-дер-Ваальса антитела реагируют даже с пластмассами, устойчивыми к действию кислот и щелочей.

Организм способен давать иммунный ответ на огромное количество разнообразных веществ и даже на искусственно создаваемые вещества, ранее отсутствующие в природе. Ф. М. Вернет показал, что универсальный иммунный ответ (выработка антител к любому антигену) может создаваться в организме уже при наличии 100 000 клонов иммуноцитов, что для человека составляет ничтожную долю от общего числа клеток. Широта иммунного ответа обусловливается огромным количеством клонов иммуноцитов.

Образование клонов иммуноцитов, несущих антитела к различным антигенам, достигается несколькими путями:

1. Некоторые вариабельные гены, кодирующие вариабельные участки иммуноглобулинов, передаются по наследству.

2. С. Тонегава (лауреат Нобелевской премии) открыл системы ферментов, переставляющих гены в геноме, находящиеся даже в разных хромосомах. При этом ферменты разрезают и сшивают участки ДНК. C помощью механизмов перестановки гены вариабельных и константных участков иммуноглобулинов перемещаются или рекомбинируются в геноме и объединяются в сложные гены-транслоконы, на которых идет синтез окончательных полипептидов иммуноглобулинов. Посредством рекомбинаций всего 1000 кодирующих участков ДНК могут обеспечить синтез миллионов иммуноглобулинов различной специфичности.

3. Благодаря уникальному механизму мутаций, который осуществляется в клетках- предшественниках с помощью фермента концевой нуклеотидтрансферазы, организм в течение индивидуального развития приобретает дополнительное количество иммуноглобулинов. Установлено, что число клонову новорожденного в 1000 раз больше, чем у плода. Даже у инбредных животных, идентичных как однояйцовые близнецы, обнаруживаются иммуноглобулины, характерные для каждой особи.

4. Как известно, вариабельный участок антитела образован 200 аминокислотными остатками, а реагируют с одним антигеном только 20 аминокислот В том же участке потенциально реактивными являются и другие комбинации аминокислотных остатков. Установлено, что в вариабельном участке антитела одновременно возможно 100 комбинаций по 20 аминокислотных остатков из 200. Это значит, что один клон иммуноцитов может потенциально реагировать со 100 различными антигенами из всех возможных в природе.

Таким образом, благодаря совокупности механизмов, обеспечивающих мутацию и разнообразие вариабельных участков, их рекомбинацию и потенциальную поливалентность иммуноглобулинов, организм обладает способностью реагировать на огромное количество разнообразных антигенов.

Эффективность разрушения антигена в процессе иммунных реакций обусловлена факторами, способными убивать клетки, несущие антигены. Против антигена в большинстве случаев образуются клетки-киллеры, клеточные и гуморальные иммунные реакции, лимфокины, с помощью которых вовлекаются в процесс захвата и разрушения антигена макрофашциты и другие клетки крови и тканей. Далее иммуноциты и комплексы антиген- антитело активируют комплемент, протеолитические ферменты и другие биологически активные вещества, разрушающие антиген.

Высокая степень ответа на антиген обеспечивается развитием клеточных и гуморальных иммунных реакций различных типов одновременно, а также тем, что на одну молекулу антигена вырабатывается 100 000 молекул антител. Этот эффект объясняется кооперацией макрофашцитов, T- и В-лимфоцитов, размножением клеток клонов при стимуляции антигеном.

По отношению к потенциальным антигенам своего организма развивается иммунная толерантность (или специфическая переносимость, ареактивность), которая объясняется блокадой этими антигенами функции иммуноцитов. По клонально-селекционной гипотезе Бернета предполагалось, что функционально незрелые иммуноциты на ранних этапах онтогенеза встречаются в организме плода со своими антигенами и блокируются ими. Далее было установлено, что избыток антигена действительно вызывает блокаду своего клона иммуноцитов. Приобретенная толерантность такого типа Называется высокодозовой, толерантность небольшими дозами антигена, которые могут вызывать опережающую стимуляцию Т-супрессоров, тормозящих иммунный ответ на данный антиген, -

НИЗКОДОЗОВОЙ.

Формирование толерантности происходит в течение всей жизни. При этом в результате мутаций генов образуются новые клоны T- и В-лимфоцитов, в том числе способные реагировать со своими антигенами. В вилочковой железе такие клоны Т-лимфоцитов элиминируются. В то же время В-лимфоцйты, образующиеся в костном мозге или ?

периферических органах иммунной системы, не имеют таких условий, как Т-лимфоциты в вилочковой железе. Запретные клоны В-лимфоцитов, нетолерантные к антигенам своего организма, или тормозятся по типу высокодозовой толерантности, или остаются незаторможенными. Действительно, оказалось, что у здоровых людей часть В-лимфоцитов не толерантна к антигенам своего организма. Однако аутоиммунный процесс при этом не возникает, так как Т-лимфоциты в норме толерантны к своим антигенам, а без Т-хелперов B- лимфоциты не стимулируются антигеном. Вероятно, в части случаев к антигенам своего организма устанавливается низкодозовая толерантность, когда появляются все же запретные клоны Т-лимфоцитов, а в организме поддерживается невысокая концентрация антигена, достаточная для стимуляции Т-супрессоров.