IY-2.1. СТРУКТУРА НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ПАТОЛОГИЙ

В основе нейродегенеративных заболеваний мозга лежит прогрессирующая потеря нервных клеток коры, ассоциированная со вторичными изменениями в проводящих структурах. Две основные черты типичны для развития патологий этого уровня:

(а) селективное повреждение (гибель) одной или более групп нейронов, оставляющее интактным другие; (б) исходное развитие болезни без каких-либо явно выраженных явлений неврологического дефицита.

В общепринятом представлении нейропатология БА характеризуется рядом событий, непреложно связанных между собой: отложение амилоидных бляшек и образование нейрофибриллярных сплетений; дефицит холинергических медиаторов в структурах переднего мозга; экспрессия экзайтотоксических продуктов; нарастающая потеря нейрональных и синаптических структур в гиппокампе и коре; мутации предшественника амилоидного пептида или полиморфизм

АРО-Е генов, которые ведут к образованию токсических амилоидов с нарушением обмена Са⁺⁺,

развитию окислительного стресса (образование АФК) и апоптозу. Однако конкретные, этапные, звенья патохимических и патоморфологических процессов, порядок и степень участия целостной системы химических регуляторов мозга (а, точнее, условия и порядок их дезорганизации) представляются далеко не определенными.

Последние два десятилетия в исследовании БА характеризуются попытками понять нейрохимические основы заболевания, выявить основные маркеры нарушенных звеньев и - на этой базе – разработать стратегию терапевтических подходов.

конгофильных ангиопатий в церебральных сосудах. Уровень мутантного белка tau существенно увеличен в спинномозговой жидкости пациентов с БА, тогда как содержание изоформы амилоида- бета(42) снижено, что используется в качестве генетического маркера заболевания (Engelborghs, De Deyn, 2001). Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки оказываются характерными, но не специфическими характеристиками БА, поскольку они могут выявляться у здоровых людей возрастного контингента, а также при других нейродегенеративных заболеваниях. Существуют некоторые разногласия относительно наилучшего гистологического коррелята слабоумия у пациентов с БА: с клиническим нарушением лучше ассоциируется количество нейрофибриллярных сплетений, чем число амилоидных скоплений.

Общий план проблем, рассматриваемых при изучении болезни Альцгеймера – комплекс генетических, биохимических, патофизиологических и клинических факторов суммирован в ТАБЛ. 4.

Высказан ряд гипотез, рассматривающих основные причины патогенеза БА.

С точки зрения внутриклеточного анализа, по-видимому, эндоплазматический ретикулум оказывается основным местом, откуда проистекают ведущие к нейродегенерации деструктивные процессы. «Ненормальный» (aberrant) протеолитический процессинг белков и/или проникновение в эндоплазматический ретикулум бета-амилоидного белкового предшественника (АРР) промотирует нейрональную дегенерацию путем увеличения уровня токсических форм бета- амилоида и снижения содержания секретируемой нейропротективной формы sAPP-alpha.

Следствием этих процессов оказывается нарушенная регуляция Са⁺⁺ в ретикулуме, ведущая, в

свою очередь, к повышенной уязвимости нейронов к токсическому действию возбуждающих аминокислот и апоптозу. Авторы этой концепции (Mattson, Gary et al, 2001) считают, что нарушенная функция кальциевого гомеостаза в эндоплазматическом ретикулуме синаптических клеток и следующие затем изменения процессинга АРР служат начальными событиями в развитии спорадической и других форм патологии Альцгеймера.

Mattson, Chan (2001) рассматривают нарушение кальциевого гомеостаза с позиций «bad genes and bad habits». Исходя из образа жизни (высококалорийная диета, недостаточность фолиевой кислоты и низкий уровень интеллектуальной активности) и определенной наследственности, возрастные признаки могут усугубляться изменениями кальциевого гомеостаза нейронов. Связь

между патологическими признаками БА (нейрофибриллярные сплетения и амилоидные отложения) и нарушениями клеточного гомеостаза Са⁺⁺ считается установленной в большом массиве клинических наблюдений и в экспериментах на клеточных культурах с моделированной болезнью Альцгеймера.

Большую роль играет развивающийся как причина БА дефицит холинергической системы, иннервирующий церебральную кору и контролирующей нейрональную пластичность структур мозга. Блокада ростового нейротрофического фактора, функци-онально ассоциируемого с холинергическими путями (антитела к NGF, эксперименты на 6-ти месячных мышах), демонстрирует быстрое развитие возрастной нейродеградации (Pesavento et al, 2002). Этот подход служит обоснованием использования холиномиметиков и других средств компенсации дефицита холинергических функций при БА.