V- 1 .2 . ЦЕРЕБРОЛИЗИН и ДЕМЕНЦИАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ
Современная неврология понимает под сосудистой деменцией гетерогенное по основным клиническим, морфологическим и биохимическим характеристикам состояние, которое включает нарушения лимбических, паралимбических, диэнцефальных и фронтальных зон мозга и приводит к нарушениям мнестической и других когнитивных сфер, включая речь, ориентировку, абстрактное мышление (Дамулин, 2002).
Серия клинических исследований на больных с деменцией различной этиологии, проведенных в рамках рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого опыта в клиниках Германии и Австрии, показала, что внутривенные инфузии 15-ти пациентам ЦР в дозе 30 мл/сутки (курс 28 дней) приводили к заметному улучшению в сравнении с группами больных, получавших декстран-40 или физиологический раствор.
Улучшение проявлялось в снижении частоты жалоб на головную боль, головокружение и забывчивость; отмечалось улучшение концентрации внимания. Лечение ЦР приводило к статистически значимому повышению показателей SCAG в более чем половине пунктов, тогда как при введении контрольных растворов такого улучшения не наблюдалось (ТАБЛ. 7). На основании оценок критерия Gottfries повысилась адаптация к условиям повседневного обитания, способность к передвижению; уменьшалась выраженность депрессии. В данном исследовании не было отмечено случаев побочного действия ЦР и его переносимость больными в целом была определена как хорошая (Suchnek-Froelich, Windisch, 1986, 1987). Таким образом, была продемонстрирована высокая эффективность ЦР, которая соответствовала улучшению характеристик клинического статуса, когнитивных оценок и данных электрофизиологии.В группе больных, включавшей 40 пациентов обоего пола, страдавших первичной дегенеративной деменцией (33%) и сосудистой деменцией (66%), было проведено лечение церебролизином в виде ежедневных инфузий в дозе 20 мл/сутки (Kofler et al.
1989). Протоколом было предусмотрено введение ЦР в комплексе с витаминами группы В, повторенного в контрольной группе. Лечение проводилось в течение 10 дней. Анализ по шкале SCAG и рейтинговая гериатрическая оценка Плучик выявили значительное улучшение когнитивных показателей; данные собственной оценки пациентами своего состояния также обнаружили статистически значимое улучшение. В ходе исследования ни в группе ЦР, ни в группе плацебо не были выявлены нежелательные побочные эффекты. Испытание показало вполне удовлетворительный терапевтический эффект ЦР, слагаемый из оценок независимых показателей: улучшения клинической симптоматики, когнитивных характеристик и электрофизиологических параметров. Недостатком исследования явилось относительно небольшое число испытуемых, особенно если учесть, что больные страдали деменцией различного происхождения. Кроме того, срок терапии ЦР также был невелик. Тем не менее, была продемонстрирована достаточно быстрая реализация эффектов ЦР в совпадающих оценках исследования.Изучение эффективности ЦР при циркуляторной энцефалопатии и васкулярной деменции было в различные годы проведено в России, Австрии, Китае, Норвегии, (Tschucurova, Pletneva, 1975; Petersen et al. 1979; Жовнир и др. 1991; Xiao et al. 2000). Терапия ЦР-ном была апробирована на пациентах (128 человек) с циркуляторными энцефалопатическими расстройствами, связанными с атеросклеротическими изменениями сосудов мозга. Препарат вызывал существенное улучшение показателей реологии крови (Ищенко, Островская, 2000).
Рандомизированные двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования Верещагина и др., (2001) (42 пациента) продемонстрировали значительную эффективность ЦР при внутривенной инфузии 15 мл/сутки в течение 28 дней. Неврологический диагноз обозначался как дисциркуляторная и/или атеросклеротическая энцефалопатия. Эффективность лечения оценивалась: (1) по динамике субъективных клинических симптомов, (2) по заключительной субъективной оценке эффективности лечения (врачом и пациентом), (3) по результатам нейропсихологического исследования, (4) по результатам нейрофизиологического исследования.
Последующие наблюдения, продолжавшиеся около двух лет (повторный курс с одногодичным интервалом), выявили стабильное улучшение субъективного статуса, повышение продуктивности памяти, функции внимания, абстрактного и практического мышления на протяжении, по меньшей мере, 12 месяцев после завершения лечения. Этим наблюдениям соответствовали клинические и нейрофизиологические параметры когнитивного компонента вызванных потенциалов мозга.На базе проводимого в нескольких клиниках рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования группа S.Xiao (Китай) изучала эффективность ЦР при лечении больных сосудистой деменцией. Испытание включало в целом 147 пациентов (102 мужчины и 45 женщин) в возрасте 55-58 лет. Оценки их состояния соответствовали стадиям 3-5 и параметры шкалы MMSE находились в диапазоне от 15 до 25. Сосудистая деменция инструментально подтверждалась данными компьютерной томографии или ЯМР. Лечение продолжительностью четыре недели (по 5 инъекционных дней) в дозе ЦР 30 мл/сутки выявило существенные и специфические улучшения когнитивных показателей. Первичными параметрами эффективности являлись средние изменения по шкале MMSE и показатели шкалы общего клинического впечатления (CGI). Вторичные параметры эффективности определялись данными клинической симптоматики, которые были документированы с помощью шкалы SCAG, а также по данным когнитивных характеристик на основании теста «прокладывания пути» (ZVP). К числу других параметров вторичной эффективности относились изменения различных видов повседневной жизни, оцениваемые по шкале возрастной активности Nuremberg’a. Четырехнедельная терапия привела к улучшению оценок шкалы MMSE до 1,2 (против 1,7 для плацебо). Ни в одной из групп не отмечалось тяжелых побочных событий; возникавшие случаи неотложного лечения (5 пациентов в группе ЦР и 8 в группе плацебо) не имели непосредственного отношения к проводимой терапии. Исследование, организованное в соответствии с требованиями
«надлежащей клинической практики" (GCP), имело полную документацию, данные регулярного мониторинга и сведения о том, что пациенты прошли необходимое обучение.
К недостаткам данной работы относятся: кратковременный курс терапии и отсутствие отслеживания результатов при проспективном наблюдении. В целом испытание продемонстрировало эффективность ЦР при лечении сосудистой деменции (Xiao et al. 1998; 2000).Эффективность ЦР подтверждена при терапии мультиинфарктной формы сосудистой деменции (Верещагин и др. 1991). В испытание были включены 60 пациентов в возрасте 50-65 лет. Диагноз ставился на основании клинических и психометрических исследований и наличия множественных корковых инфарктов, определяемых с помощью краниальной компьютерной
томографии. Больным вводился ЦР в общей дозе 15 мл, разделенной на утреннюю и вечернюю порции. Больные группы плацебо получали физиологический раствор. В исследование не включали пациентов с явлениями нарушения церебральной гемодинамики или страдавших другими формами деменции. Лечение ЦР в течение 28 дней показало существенное улучшение альфа- и бета ритмов ЭЭГ. Психологические тесты выявили статистически значимое улучшение теста Арнольда-Кольмана (абстрактное мышление и память), а также улучшение времени реакции на простые и сложные стимулы. Согласно шкале общего клинического впечатления (CGI) эффективность оценивалась как «очень хорошая» или «хорошая». Также высоко оценивалась переносимость препарата.
Значительно более подробное изучение терапевтической эффективности ЦР было проведено на пациентах с деменцией Альцгеймеровского типа. Эти работы, проводившиеся в Германии, Австрии, России, Китае, Корее, Румынии, Канаде, включали большие массивы испытуемых и были выполнены по правилам рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний.
Группа E.Ruether, начиная с 1992 года, провела испытания в общей сложности на 479 пациентах, страдавших сенильной деменцией Альцгеймеровского типа различной степени тяжести. Изначальные исследования (Ruether et al. 1992; 1994) включали 120 пациентов с первичной дегенеративной деменцией Альцгеймеровского типа, диагноз которым ставился по критериям DSM-III-R и относился по шкале общего ухудшения к стадиям 3 или 4.
Оценки по шкале MMSE находились в пределах 16-25. Диагноз патологии Альцгеймера подтверждали с помощью краниальной компьютерной томографии, и проведение такого исследования считалось обязательным. Больные получали на протяжении 28 дней в/в инфузии по 30 мл ЦР в сутки; плацебо – физиологический раствор. Было установлено, что терапевтический эффект, оцениваемый сразу после курса лечения, проявлялся в виде существенного, статистически значимого улучшения оценки шкалы SCAG и увеличения скорости прокладывания пути. У 61% отмечено значительное, а у 38,3 % умеренное улучшение статуса по шкале общего клинического впечатления. В группе плацебо незначительное улучшение клинического статуса было у 20 % больных и состояние 60 % пациентов не изменилось. Спланированная в соответствии с правилами«хорошего клинического исследования» (GCP) работа явилась показательным примером проведения испытания препарата. Полная документация, регулярный мониторинг и проверка качества исследования осуществлялись независимой компанией. В результате было с определенностью доказано, что терапия ЦР приводит к статистически значимому улучшению клинического статуса у больных с первичной дегенеративной деменцией Альцгеймеровского типа.
ТАБ Л . 7. Э ФФЕ К Т И В Н О СТ Ь Ц ЕРЕБ РО ЛИ ЗИ Н А ПР И ЛЕ ЧЕНИ И ИШ Е М ИЧ Е С КОГО ИНСУЛЬТ А. КЛ ИНИЧ Е С КИЕ ИСПЫ Т АНИЯ
Автор, год публикац., страна | Патология | Число больных (ЦР/плацебо), Доза ЦР | Статистически значимое улучшение (шкала, парам.) |
Гусев и др. (1994) Россия | Ишемический инсульт | 60 (30/30) 10-30 мл/сутки; 10 дней | Ускоренное восстановление, ЭЭГ-параметры. |
Barolin, Koppi (1996) Австрия | Ишемический инсульт | 318 (100/218) 50 мл/сутки 21 день | Социальные контакты. Профессиональные навыки. Вербальная коммуникация. Способность к самообслуживанию. Ускоренное восстановление нарушенных функций. |
Muresanu (1999) Румыния | Ишемический инсульт | 60 (30/30) | Общее клиническое впечатление Познавательная способность Параметры ЭЭГ Уровень мышечной силы |
Ladurner et al. (2000) Канада | Ишемический инсульт | 146 (78/68) | Двигательные функции (GNS) Активность повседневневн. жизни Общее клиническое впечатление. Познавательная способность |
Haffner et al. (2000) Венгрия | Ишемический инсульт | 48 (24/24) | Двигательные функции (РНА). Неврологич. восстановление. |
Скворцова, | Первичн. | 24 | Регресс неврологич. дефицита. |
(2002) | ишемический | 10 и 50 мл/сут, | Функцион. восстан-ление (IB) |
Россия | инсульт | 10 дн | Очаговые изм-ния (томография) |
=============== | =========== | =============== | ============================ |
Volc et al. | Ишемический | 331 | Общее клинич. впечатление. |
(1998) | инсульт | 30 мл/сут.; | Активность повседневной жизни. |
16 дней | Канадская неврол. шкала. |
Через шесть месяцев пациенты этой группы были подвергнуты повторному испытанию.
В течение этого срока одна треть пациентов получала терапию традиционными лекарственными препаратами для лечения деменции, две трети больных такого лечения не получали. Отмечено, что в течение полугода после окончания терапии ЦР у 14 % больных наблюдалось существенное улучшение статуса CGI, у 18,4% - незначительное улучшение. Ухудшение состояния было отмечено у 49 % больных по сравнению с оценками активного периода терапии ЦР. В группе плацебо улучшение через 6 месяцев сохранялось у 1,9 % больных и незначительное улучшение у 21,2 %.
Последующие исследования геттингенской группы Е.Ruether, проводившиеся по заказу фирмы EBEWE, были осуществлены на пациентах с различными формами болезни Альцгеймера. В программу были включены 149 пациентов с мягкой и умеренной формами заболевания, 76 из которых получали ЦР в/в в дозе 30 мл/сутки в течение 4-х недель. Терапия была повторена через 2 месяца. По данным общего клинического впечатления и сравнительной оценки эффективности терапии по шкале ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Scale-cognitive subpart) отмечены существенные улучшения показателей в сравнении с плацебо (Ruether et al. 2001). Далее работа была продолжена на 109 пациентах с умеренной и тяжелой формами болезни Альцгеймера в рамках двойного слепого, плацебо-контролируемого изучения. Больные получали в течение 28 дней в/в инфузии ЦР в дозе 30 мл/сутки. По показателям общего клинического впечатления и ADAS-cog при ежемесячном тестировании выявлено в конечной форме увеличение показателей CGI на 65% (против 24,5% для плацебо) и в 4,1 раза по шкале ADAS-cog. Повторный курс терапии ЦР, проведенный через 8 недель после окончания первого 28-дневного курса, показал высокую поддерживающую эффективность ЦР, существенно отличавшуюся от показателей в группе плацебо (Ruether et al. 2002).
Сходные двойные слепые, плацебо-контролируемые испытания были проведены группой S.Xiao (1998) в Китае на 157 пациентах с болезнью Альцгеймера, которые также в течение 28 дней получали ЦР по 30 мл/сутки. По аналогичной схеме выполнялось многоцентровое исследование корейских клиницистов (Bae et al. 2000) на 53 пациентах обоего пола с умеренной формой болезни Альцгеймера. В этой работе было установлено существенное улучшение показателей ADAS-cog (82%), общего клинического впечатления и гериатрической шкалы CGIS/С (62%), шкалы ментального статуса MMSE /Mini-Mental State Examination/ (44%) против, соответственно, 31,6%, 22% и 17% в группе плацебо (19 испытуемых). Не было выявлено ни одного случая исключения больного из исследования. Авторы подчеркивают высокую эффективность и биобезопасность ЦР как средства терапии патологии Альцгеймера.
В 1999 году в Канаде проведены исследования при участии 14 групп под общим руководством M.Panisset. 192 пациента с болезнью Альцгеймера в легкой и умеренной форме были тщательно отобраны для проведения испытания. ЦР вводился, как и в других случаях, в/венно в дозе 30 мл/сутки в течение 5 последовательных дней на протяжении 4 недель. Это исследование отличалось по своим результатам от вышеописанных испытаний тем, что были тщательно проанализированы частота и характер побочных реакций, как в период введения
препарата, так и на протяжении двух месяцев после окончания курса. Число побочных реакций в группах ЦР и плацебо было сходным (соответственно, 63 и 73 %%); всего зарегистрировано 33 случая тяжелых негативных реакций. Анализ показал, однако, что эти результаты связаны скорее с сопутствующими клиническими явлениями, не имевшими прямого отношения к терапии ЦР.
Испытания, проведенные в Румынии (при участии фирмы “EBEWE Pharma”), предусматривали 6-недельный курс терапии ЦР-ном 60 пациентов с болезнью Альцгеймера (30 мл/сутки, режим пятидневки) с последующим наблюдением до 18-й недели. Особенность терапии в группе заключалась в раннем начале лечения заболевания. Исследование показало значительное улучшение показателей общего клинического впечатления, эффективности терапии по шкале ADAS-cog и оценки деменциальной нетрудоспособности (Disability Assessment for Dementia). Эффект ЦР сохранялся после прекращения курса терапии в течение, по меньшей мере, еще 12 недель (Muresanu et al. 2002).
Комплексное нейропсихологическое исследование лечения ЦР-ном, в сочетании с ингибитором ацетилхолинэстеразы амиридином, было проведено в Научном Центре психического здоровья РАМН в Москве (Гаврилова и др. 2002). Для 49 больных критерии включения в группу составляли: диагноз деменции Альцгеймеровского типа по DSM-IY, клинический диагноз “вероятной” болезни Альцгеймера по критериям NINCDS/ADRDA; диагноз болезни Альцгеймера по МБК-10; соответствие “мягкой” или “умеренной” деменции по шкале CDR и другие критерии. Больные получали амиридин в суточной дозе 80 мг в течение 10 недель (1-я группа) и курс из 20 капельных инфузий ЦР в дозе 20-30 мл/сутки, который предшествовал аналогичной терапии амиридином (2-я группа). Результаты сравнения групп ЦР+амиридин и амиридин, проанализированные по показателям шкалы общего клинического впечатления, эффективности терапии по шкале ADAS-cog и шкалы эффективности IADL, позволили заключить, что предварительная курсовая терапия ЦР-ном достоверно повышает общую эффективность лечения по сравнению с монотерапией амиридином. Увеличение качества терапевтического эффекта амиридина после предварительного применения ЦР было наиболее отчетливым при умеренной деменции и менее выраженным при мягкой деменции. Таким образом, предварительная терапия церебролизином в комплексе патогенетического лечения болезни Альцгеймера может существенно повысить эффективность холинэргической терапии.
Совокупность представленных данных по терапии ЦР-ном различных форм деменциальной патологии позволяет сделать следующие ВЫВОДЫ.
(1) Церебролизин, помимо симптоматического эффекта, обладает специфическим нейротерапевтическим действием, которое достоверно документируется клиническими, нейропсихологическими и электрофизиологическими критериями. Терапевтический эффект доказывается как комплекс оценок общего клинического впечатления, характеристик когнитивных возможностей, активности повседневной жизни, снижении уровня нарушений поведения и других показателей.
(2) Процент больных с положительной реакцией на лечение ЦР-ном колеблется в диапазоне 60-80%%, в зависимости от используемых методов анализа результатов и категории отбора больных.
(3) Использованные схемы лечения демонстрируют эффективность терапии ЦР-ном при однократном или повторяющихся курсах, а также констатируют сохранение позитивного эффекта в течение достаточно длительного времени после окончания введения ЦР. Существенно, что подобный долговременный постэффект не может быть достигнут ни с одним из используемых в настоящее время средств лечения деменций.
(4) Продемонстрирована возможность использования ЦР в схеме комплексной терапии с другими ноотропными средствами (ингибитор ацетилхолинэстеразы); ЦР существенно потенцировал их лечебное действие.
(5) Большой объем клинических исследований терапии деменций, проводимых в различных странах мира с использованием современных требований рандомизированного, плацебо- контролируемого, двойного слепого анализа, свидетельствует о высокой достоверности полученных результатов. К настоящему времени исследования такого рода проведены на 2500 пациентов с деменцией различного происхождения. Эти данные демонстративно иллюстрируют высокую эффективность ЦР как современного средства терапии деменциальных расстройств различного генеза.
Еще по теме V- 1 .2 . ЦЕРЕБРОЛИЗИН и ДЕМЕНЦИАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ:
- СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ИЗДАНИЯ
- Р А З Д Е Л V. ЦЕРЕБРОЛИЗИН®. ОПЫТ КЛИНИЧЕСКИХ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
- V- 1 .2 . ЦЕРЕБРОЛИЗИН и ДЕМЕНЦИАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ