Участие нАХР нейронального типа в развитии нейродегенеративных заболеваний
Самая ранняя гипотеза, объясняющая причины возникновения открытой более ста лет назад болезни Альцгеймера (БА) - «холинергическая». Согласно этой теории, развитие заболевания связано с недостаточным синтезом ацетилхолина в структурах головного мозга.
Гипотеза потеряла поддержку в научном сообществе, когда многочисленные препараты, призванные компенсировать дефицит ацетилхолина, продемонстрировали низкую терапевтическую эффективность. Однако взаимосвязь болезни Альцгеймера и холинэргической передачи, пусть не столь явная, представляется совершенно очевидной ввиду многочисленных и разнообразных экспериментальных данных.При БА отмечается нарушение холинергической системы, в том числе изменение количества разных типов нАХР в головном мозге без снижения общего количества нейронов. Наиболее подвержены данному явлению гиппокамп, неокортикальная зона, ядра таламуса. Высказывались предположения об участии а3-, а4-, а7- и а4р2-типа АХР в патогенезе БА (Court et al., 2001). Во многих работах демонстрируется понижение содержания нейронального АХР а7-типа в коре и гиппокампе больных. Данные относительно изменения уровня а7 нАХР в процессе развития заболевания довольно противоречивы, что может отражать индивидуаль-
ные особенности пациентов либо несовершенство методов анализа распределения рецепторов в тканях (Dineley et al., 2001).
Главным биохимическим признаком БА является накопление Р-амилоидного белка, что приводит к нейродегенерации. Данный белок токсичен, и даже при низких концентрациях вызывает нарушение холинергической передачи (Gotti, Clement, 2004). Один из предполагаемых механизмов развития заболевания заключается в том, что РА связывается с а7-субъединицей АХР и через механизм эндоцитоза проникает внутрь нейрона, приводя к лизису клетки и к формированию на ее месте амилоидной бляшки (D’Andrea et al., 2002). Данная идея получила подтверждение в патенте США, в котором предложен подход к ингибированию образования этого комплекса с помощью ряда органических соединений, активность которых была показана в различных тестах in vitro (Reitz et al., 2006).
При изучении постмортальных образцов гиппокампа пациентов с БА методы иммунопреципитации показали, что а7-рецепторы связывают Р-амилоидный белок Ар в пикомолярной концентрации (Wang et al., 2000; Dineley, 2007). Следует отметить, что долгое время существовали противоречивые данные как об ингибирующем, так и об активирующем действии Р-амилоидного белка на нативные и гетерологически экспрессированные а7 нАХР (Gotti, Clementi, 2004). Недавно было показано, что а7-субъединица в составе гетеропентамерного а7р2 нАХР агрегирует с процессированным амилоидным пептидом с аффинностью, сопоставимой с концентрацией этого растворимого пептида в некоторых областях мозга. При этом происходит активация рецептора (Parri et al., 2011). При развитии БА, когда концентрация амилоидного пептида возрастает экспоненциально, это может приводить к ингибированию а7-рецептора, что, предположительно является одним из путей развития болезни.
Можно заключить, что одним из важных аспектов нарушения деятельности нервной системы у страдающих БА являются изменения в распределении и функционировании никотиновых рецепторов в головном мозге, в частности рецепторов а7- типа. В пользу этого свидетельствуют многочисленные сведения о взаимодействии данных рецепторов с амилоидным пептидом (см. обзоры: Hernandez, Dineley, 2012; Oz et al., 2013).
Нарушение функционирования нигростриатной дофаминергической (ДА-ерги- ческой) системы и ее холинергической регуляции приводит к нарушению моторной функции. Примером такого рода патологии может служить болезнь Паркинсона (БП), ключевым элементом патогенеза которой является дегенерация нигростри- атных ДА-ергических нейронов, сопровождающаяся изменением экспрессии и функциональной активности различных подтипов нАХР (Quik et al., 2007). Как уже отмечалось, подавляющее количество нейрональных нАХР локализованы на пресинаптической мембране нейронов и имеют регуляторную функцию. Они участвуют в механизмах пластичности мозга, модулируя кальций-зависимый выброс нейромедиаторов, в том числе дофамина (Changeux, 2010).
На терминалях ДА-ер- гических нейронов в стриатуме обнаружена мРНК а3-, а4-, а5-, аб-, а7-, Р2-, Р3- субъединиц нАХР, а также небольшие количества мРНК Р4 субъединицы (Azam et al., 2002; Klink et al., 2001). Различные комбинации этих субъединиц могут образовывать целый ряд подтипов нАХР с разными фармакологическими свойствами. На основании исследований, включавших радиолигандный анализ, иммунопреципитацию, использование мышей, нокаутных по генам ряда субъединиц нАХР, было высказано предположение, что на терминалях ДА-ергических нейронов стриатума экспрессируются пять различных подтипов нАХР: а4р2, а4а5р2, а4абр2р3, a6p2p3 и абр2 (Grady et al., 2010). Эти же субъединицы регулируют выброс ДА из синап- тосом (Grady et al., 2007). Об участии нАХР в патогенезе БП свидетельствует тот факт, что частота заболеваемости БП в среде курящих людей гораздо ниже, чем в среде некурящих (Thacker et al., 2007). Никотин оказывает значительно влияние на ДА-ергические нейроны нигростриатной системы, стимулируя экспрессию гена тирозингидроксилазы - фермента, лимитирующего скорость синтеза ДА, и способствуя выбросу ДА (Serova, Sabban, 2002; Radcliffe et al., 2009). Разрушение ДА- ергических терминалей при БП сопровождается уменьшением количества нАХР (Quik, 2004). Стимуляция нАХР может увеличить выброс ДА сохранившимися терминалями, что приведет к улучшению моторных функций. В дальнейших исследованиях на экспериментальных моделях острой клинической стадии БП было показано, что никотин, действуя через а4- и а7-рецепторы, обладает нейротектор- ным влиянием на нигростриатные ДА-ергические нейроны (Quik et al., 2007). Так, инъекция мышам никотина перед введением нейротоксина МФТП препятствовала дегенерации ДА-ергических нейронов (Janson et al., 1992). Однако роль никотина в уменьшении симптомов БП у пациентов пока остается неясной. Результаты применения никотина в виде жевательной резинки или пластыря показывают значительную зависимость от способа, дозы получаемого никотина, а также типа исследовании (Quik et al., 2007). Позитивные результаты наблюдались при открытом исследовании и, напротив, при двойном слепом методе позитивных результатов не показано (Quik et al., 2007). Защитное действие никотина обнаружено также in vitro - на культурах клеток блокировалась токсичность ряда соединений (Akaike et al., 2010; Munoz et al., 2012).4.
Еще по теме Участие нАХР нейронального типа в развитии нейродегенеративных заболеваний:
- Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы: физиологические функции и роль в нейродегенеративных процессах
- Участие нАХР нейронального типа в развитии нейродегенеративных заболеваний