Вторичные изменения спинного мозга
Механизмы первичного повреждения спинного мозга предопределяют развитие каскада вторичных патофизиологических изменений, отсрочено возникающих в раннем периоде ТБ. Именно в ранний период в поврежденном спинном мозге происходит формирование зоны так называемой «ишемической полутени» («пенумбры»), окружающей необратимо поврежденное ядро (первичный травматический очаг).
В этой зоне возникают обусловленные неэффективным кровотоком нарушения тканевой перфузии и клеточного метаболизма. Остаточный кровоток поддерживается некоторое время за счет слабо развитых коллатералей, что предотвращает мгновенную структурную дезинтеграцию клеток спинного мозга. Однако, с течением времени, изменения клеточного гомеостаза приводят к извращению ионного обмена нейронов и глии. Это сопровождается нарушениями нормальной последовательности распространения возбуждения (деполяризация мембраны - вход шнов натрия в волокно - деполяризация тоседнего участка мембраны - вход в этом участке натрия) по нервным волокнам и длительной аноксической деполяризацией клеточных мембран нейронов и глии в ядерной зоне ишемии. Увеличение внеклеточной концентрации глутамата и калия в области «пенумбры» индуцирует электрохимическую деполяризацию значительного числа нейронов и глии, пребывающих в состоянии гибернации из-за дефицита кровотока, приводя к дальнейшему увеличению зоны некроза вещества спинного мозга (Jarmundowicz W. et al., 1997; Ченский А.Д. и соавт., 2003; Tanhoffer R.A. et al., 2007; Гусев Е.И. и соавт., 2008; Цимбалюк В.И. и соавт., 2013).В формировании зоны «пенумбры» важное патофизиологическое значение имеют воспалительные сигнальные механизмы, апоптоз нейронов и глии (Loane D.J. et al., 2010).
В посттравматическом периоде иммунологический и неиммунологический компоненты воспалительного процесса являются основными составляющими в формировании ответной реакции спинного мозга на повреждение.
Учитывая значительный объем повреждений при осложненной травме шейного отдела позвоночника реакция спинного мозга реализуется по типу избыточного воспалительного ответа посредством гиперпродукции основных медиаторов воспаления и развития гиперэргических цитотоксических реакций. Это позволяет самоподдерживаться процессу воспаления и расширяться за пределы зоны первичного повреждения спинного мозга. Распространению вторичной альтерации способствует выделение миелoпероксидазы, пероксинитрита, циклооксигеназы - 2 (ЦОГ-2)полиморфноядерными лейкоцитами, продукция макрофагами и микроглией свободных радикалов, IL-1, 6, TNFtt, PAF (Campaguolo D.L. et al., 2008; Chan C.C., 2008; Кузник Б.И., 2012). Описанные медиаторы воспаления определяют многоуровневый иммуно-воспалительный ответ вследствие своего влияния на значительное количество периферических мишеней, таких как лейкоциты, эндотелий сосудов, система гемостаза, глутаматный цикл системы «пресинаптическая терминаль - постсинаптический нейрон - глиальная клетка» (Кузник Б.И., 2012; Radulovic M. et al., 2013).
Вновь экспрессированные в результате травмы молекулы межклеточной адгезии эндотелиальных клеток (ICAM-1) и молекулы адгезии сосудистого эндотелия (VCAM-1), взаимодействуя с интегринами-β^ обеспечивают взаимоотношения эндотелия и лейкоцитов в качестве первого этапа трансмиграции лейкоцитов из крови в нервную ткань. Гранулоциты инфильтрируют капилляры зоны «пенумбры» и нарушают микроциркуляцию в них. Активированные лейкоциты, а также нейроны и глиоциты продуцируют хемокины и цитокины. Поврежденный эндотелий сосудов, питающих спинной мозг, выделяет IL-Itt, IL-Ιβ, TNFtt. IL-Itt, синтезируемый также клетками глии и макрофагами, активирует трансформирующий ростовой фактор бета (TGFb), усиливает отек астроцитов, вызывает гипертрофию растущих астроцитов. IL-Ιβ через рецепторы глутамата может вызывать гибель нервной клетки путем апоптоза (Lacroix S.
et al., 2002; Кузник Б.И. и соавт., 2005; Мюльберг А.А. и соавт., 2006; Wu C., 2007; Кузник Б.И., 2012; Замечник Т.В. и соавт., 2012).Воспаление, развивающееся в паренхиме поврежденного спинного мозга, всегда сопровождается реакцией популяции клеток глии - первичного иммунологического эффектора спинного мозга. Активация микроглии является патогномоничным признаком «пенумбры» и характеризуется изменением формы глиоцитов и их пролиферацией. Пролиферацию клеток глии обеспечивают молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГ)-І, II. В ответ на действие воспалительных медиаторов в ней, при участии системы комплемента, активируются микроглиоциты, эволюционирующие в макрофаги, фагоцитирующие клеточный детрит первичного очага повреждения и прилегающие к нему проводящие пути, реализуя механизмы вторичной нейродегенерации. Последняя осуществляется за счет выростов микроглиальных клеток, взаимодействующих с олигодендроцитами, которые за счет фагоцитоза или цитокин-опосредованных воздействий приводят к гибели миелиновой оболочки выше и ниже места первичного повреждения. Процессы вторичной нейродегенерации сопровождают общую активацию глиальных клеток, в них усиливаются механизмы программированной клеточной смерти - апоптоза, что во многом определяет дальнейшее развитие дегенеративного процесса. Апоптозу подвергаются клетки, тесно контактирующие с аксоном.
Апоптоз олигодендроцитов приводит к быстрому набуханию миелина и заключению оставшихся олигодендроцитов в изоляты. Астроциты, как компонент гематоспинномозгового барьера, перестраиваются на ранние стадии онтогенетического функционирования, что подтверждается продукцией нейроспецифических белгав (Popovich P.G., 2000; Катунян П.И. и соавт., 2007; Масгутова Г.А., 2010; Каде А.Х. и соавт., 2011; Xu H. et al., 2012; Челышев Ю.А. и соавт., 2013; Конюченко Е.А. и соавт., 2014).
Нейроспецифические белки появляются только в высокодифференцированных клетках нервной ткани, обеспечивая их специфические функции, такие как возбуждение потенциала действия, осуществление синаптической передачи, ассоциированной со специфическими рецепторными функциями, синтез, выделение и захват нейротрансмиттеров, создание высокоспецифичных путей и взаимосвязей на внутри- и межклеточных уровнях, специфический метаболизм, активацию клеток глии, включая формирование миелиновых муфт, синтез и экскрецию нейротрофических факторов, используемых для модуляции функций других клеток.
Главным патогенетическим механизмом, запускающимся в результате выхода этих белков в периферический кровоток, является клеточный и гуморальный иммунный ответ, сопровождающийся синтезом цитотоксических антител и Т-клеточной реакцией (Чеснокова Н.П. и соавт., 1995; Yoles E. et al., 2001; Вechmann I., 2005; Вологжанин Д.А., 2006).Ключевую роль в развитии аутоиммунных реакций и/или иммунологической толерантности к аутоантигенам играют дендритные клетки, происходящие из миелоидных (CD34+, CD11b+, CD13+, CD14+, CD33+) и лимфоидных (CD4+, CD11c+) предшественников. При деструкции нервной ткани в результате травмы спинного мозга, сопровождающейся высвобождением аутоантигенов, дендритные клетки активно фагоцитируют и презентируют аутоантигены в регионарных oрганах иммунопоэза. Дендритные клетки контактируют с Т-клетками. В присутствии провоспалительных цитокинов, липополисахаридов, ДНК, рибонуклеиновой кислоты (РНК) дендритные клетки активно экспрессируют молекулы костимуляции и ГКГ, расщепляют интернированные антигены на пептиды и представляют антигенные детерминанты на своей поверхности с ГКГ (Петрова Н.В., 1996; Jones T.B. et al., 2005; Olson J.K., 2010).
Некоторая часть молекул нейроспецифических белков попадает в спинномозговую жидкость и достигает оболочек спинного мозга и периваскулярных пространств. Затем происходит их поглощение дендритными клетками и транспортировка в глубокие лимфатические узлы шеи с последующим развитием специфических иммунных реакций (Чехонин В.Л. и соавт., 2006; Ankeny D.P. et al., 2009, 2010).
Другая часть нейроспецифических белков, не захваченных дендритными клетками, вероятно, попадает в лимфатическую систему, центральный кровоток и ткани других органов, где происходит их фагоцитоз тканевыми макрофагами, а также связывание специфическими антителами. В этом случае развивается более слабый иммунный ответ (Цимбалюк В.И. и соавт., 2003; Ульянов В.Ю., 2015).
Таким образом, повреждение спинного мозга приводит не только к гибели нервной ткани в результате травматического и ишемического механизмов, но и кардинальным образом изменяет функционирование сохранившегося клеточного пула, что проявляется развитием апоптоза.
Апоптоз является одной из форм клеточной смерти в зоне «пенумбры», активируемый протеазами (каспазами). Они способствуют динамическому разрушению клеток в результате конденсации ядер и повреждения клеточных мембран с формированием апоптотических телец, характеризующихся нитевидной фрагментацией ДНК, вспениванием мембраны и высыханием цитоплазмы (Баснакьян А.В. и соавт., 2000; Борщенко И.А. и соавт., 2002).
Связывание посредством TNF0I с Fas-рецептором запускает внешний путь активации апоптоза с образованием сигнального комплекса, индуцирующего смерть (DISC), инициирующего каспазу-8, ее белок-предшественник и проапоптотический белок Bid семейства Bcl-2. Внутренний путь активации апоптоза осуществляется в условиях эксайтотоксичности, оксидативного стресса и других повреждающих клетки механизмoв и реализуется через инициацию проапоптотических белков Bad и Bax семейства Bcl-2. Оба пути активации апоптоза ведут к повреждениям мембран митохондрий и активации каспазного каскада, в том числе каспаз - 1, 8 и 9, инициирующих исполнительную каспазу - 3. Каспаза - 3 оказывает повреждающее действие на ДНК и усиливает цитотоксичное потребление макроэргических соединений. Каспаза-1 инициирует цитокины. Активацию каспаз также обеспечивает цитохром С, выделяемый под влиянием меперидина на внешней митохондриальной мембране. Цитохром С также выделяется в результате повреждения клеточных мембран при оксидативном стрессе и наряду с цитозольным белком формирует белок-предшественник каспаз, а при участии макроэргических соединений - апоптосому. Она, в свою очередь, инициирует каспазу-9 путем расщепления из ее предшественника (Озеров С.С. и соавт., 2000; Duan Y. et al., 2006; Weckbach S. et al., 2013).
Первый пик гибели клеток вещества спинного мозга в
посттравматическом периоде происходит примерно через 3 дня - апоптозу подвергаются как нейроны, микроглия, так и, в меньшей степени, олигодендроглия; следующий пик - это максимальная гибель олигодендроцитов к концу 2-й недели (Устьянцева И.М., 2007).
Таким образом, апоптоз нейронов и глии спинного мозга в зоне «пенумбры» приводит к прогрессирующей потере функционального синцития, а апоптоз глии - препятствует выживанию и прорастанию сохранившихся нервных волокон.
Важное значение в развитии вторичного повреждения вещества спинного мозга в посттравматическом периоде имеют ишемические нарушения. В механизмах ишемии определенное значение имеют нарушения функции №+/Са2+-, №+/Н+-насосов, дисбаланс ионов кальция во внутри- и
межклеточном пространствах, действие возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамат), а также повреждение гематоспинномозгового барьера вследствие снижения содержания специфических молекул барьера, таких как глюкозо-1- транспортер (GLUT-1) и эндотелиально связанный антиген. Ишемия и развивающиеся в этих условиях гипоксия и тканевой ацидоз вещества спинного мозга вызывают подавление хемотаксиса моноцитов и макрофагов, но стимулируют экспрессию Р- и Е-селектина, ICAM-1, включая интегрин CD 51/CD61, которые усиливают отложение фибрина. Повышение экспрессии молекул на полиморфноядерных нейтрoфилах и моноцитах происходит в эндотелии посткапиллярных венул спинного мозга. Моноциты, выходящие из сосудов, усиливают активацию эндотелия путем периодического выделения TNFtt и IL-Ιβ. Эти цитокины снижают тромборезистентность (Зяблицев С.В. и соавт., 2004; Гринев М.В. и соавт., 2012; Зубаиров Д.М. и соавт., 2011).
Коллапс цитоскелета при острой аксональной патологии характеризуется прямым разрушением аксолеммы в результате протеолиза кальпаином и отсроченным повреждением аксональных микротрубочек, микрофиламентов серого, а затем и белого вещества. Это сочетается с внутриклеточным ацидозом, накоплением внутриклеточного Са2+, что приводит к нарушению генерации потенциалов действия, прекращению проведения импульсов и патологии антероградного и ретроградного аксонального транспорта (Бублик Л.А. и соавт., 2007).
Нарушения гомеостаза нервной ткани также развиваются в результате отсутствия дренажных систем спинного мозга, определяя развитие патологии спинальной ликвородинамики вследствие избыточного накопления в спинномозговой жидкости высокомолекулярных тканевых метаболитов (Чехонин В.П. и соавт., 2000; Пискунов А.К., 2010).
Нарушение целостности гематоспинномозгового барьера приводит к попаданию в кровь нейроспецифических белков, обладающих значительной антигенностью. Контакт нейроспецифических белков с иммунокомпетентными клетками сопровождается появлением активных клонов В-лимфоцитов и плазмоцитов, продуцирующих специфические антитела. Они могут проникать через поврежденный гематоспинномозговой барьер и связываться с соответствующими антигенами вещества спинного мозга, где под влиянием факторов системы комплемента, происходит активация острофазовых реакций, приводящих к аутоиммунному воспалению и острому клеточному отеку (Yang H., 2001; Чехонин В.П. и соавт., 2007).
Описанные патофизиологические механизмы реализуются вследствие активации биологически активных веществ, которые изменяют как жизнедеятельность клеток, так и их внутриклеточную структуру. При этом первичные повреждения вызывают освобождение ранее неактивных метаболитов, приводящих к вторичной альтерации нервных клеток. Такая связь между структурой и функцией лежит в основе формирования пространственной и временной цепи взаимосвязанных первичных и вторичных патологических реакций, происходящих в поврежденном спинном мозге (Liqun Y. et al., 2005; Зайко Н.Н. и соавт., 2008).
Вследствие ишемии спинного мозга и последующей реперфузии происходит выработка реактивных кислородных свободных радикалов - супероксида, гидроксильных радикалов и перекиси водoрода. С ними в реакцию вступает NO, что приводит к образованию высокореактивного и нестабильшго пероксинитрита (ONOO-), взаимодействующего с SH-группами нитрил-радикалoв и ОН-группами гидроксил-радикалoв. Последние участвуют в процессах нитрирования и гидроксилирования в нейронах. Образованию свободных радикалов также способствуют продукты распада макроэргических соединений за счет ксантиноксидазы и катализируемой железом реакции Хабера-Вейса. Различные свободные радикалы вступают в реакцию со структурными углеводами, аминокислотами, ДНК, фосфолипидами, повреждая их. Активация механизмов оксидативного стресса приводит к окислению липидов мембран и еще большему высвобождению свободных радикалов и далее - глутамата и метаболитов арахидоновой кислоты, также повреждающих клеточные мембраны и цитоархитектуру путем активации кальпаина, окисления протеинов, нуклеиновых кислот. Эти механизмы нарушают некоторые регуляторные процессы, включая цитокиновый баланс и экспрессию факторов роста (Romero F.I. et al., 1998).
Свободные кислородные радикалы, являясь гомолитическим продуктом расщепления пероксинитрита и вызывая повреждение ДНК в виде разрыва нитей и изменения оснований, вырабатываются вблизи ядра повреждения и распространяются на большие расстояния в паренхиму спинного мозга, оказывая прямое повреждающее воздействие на жизнеспособные клетки (Морган Дж. Э. и соавт., 2011).
Гипоксия, повышенная внутриклеточная концентрация ионов кальция и свободных радикалов приводят к нарушениям функционирования митохондрий нейроцитов с образованием в них временных митохондриальных пор проницаемости для растворов с молекулярной массой 1500 Да. Это в условиях нарушенного синтеза макроэргических соединений способствует снижению митохондриального потенциала за счет нарушения электрохимического градиента внутренней мембраны, набуханию митохондрий вплоть до разрывов внешней мембраны, блокированию цепи дыхательных ферментов и всего цикла внутриклеточного дыхания, аккумулированию ионов кальция в цитозоле, выделению проапоптотических молекул и поддержанию патологического каскада дальнейшей дезинтеграции нейронов и глии (Шевченко Ю.Л., 2000; Иллариошкин С.Н., 2012).
Травма спинного мозга также сопровождается истощением эндогенных антиоксидантов - витаминов А, Е, С, убихинона, способствуя посттравматической клеточной смерти путем неконтролируемого перекисного повреждения, которое может распространяться в изначально неповрежденном спинном мозге (Трегубова И.А. и соавт., 2012).
Описанные в данной части обзора механизмы взаимосвязаны и составляют патогенетический комплекс, обусловливающий развитие генерализованного внутриклеточного процесса, приводящего к дегенерации и гибели нейронов и глии вследствие нарушений проведения возбуждения, аксонального транспорта, патологии дендритов, мембран нейронов.
Завершение раннего периода ТБ спинного мозга совпадает с началом формирования плотного глиального рубца, состоящего из так называемых «реактивных» астроцитов, подвергшихся гиперплазии и гипертрофии и содержащих гетерогенное скопление клеток микроглии, олигодендроцитов, фибробластов, лейкоцитов, макрофагов и других клеток, а также коллагена IV и ламинина. «Реактивные» астроциты осуществляют усиленный синтез белка промежуточных микрофиламентов, например, глиального фибриллярного кислого протеина (GFAP), виментина и усиленную экспрессию молекул клеточной поверхности и внеклеточной матрицы, таких как хондроитин- сульфат протеогликаны (CSPG), тенасцин. Клетки микроглии быстро пролиферируют, трансформируясь в фагоциты, которые поглощают нейрональный и миелиновый остатки поврежденных клеток. Эти изменения коррелируют с усилением экспрессии GFAP и его информационной РНК и приводят к образованию глиальной ткани, сопровождаясь формированием биохимического барьера непермессивной окружающей среды вследствие подавления способствующих росту или активации ингибирующих рост молекул - миелин-ассоциированный гликопротеид (MAG), вервикан, тенасцин (олигодендроциты), фосфакан, нейрокан, версикан (предшественники олигодендроцитов), бревикан (астроциты), производные арахидоновой кислоты, свободные радикалы, NO (активированная микроглия). В спинном мозге активность GFAP ограничена глиальными филаментами внутри протоплазматических астроцитов серого вещества и в фиброзных астроцитов белого вещества (Лебедев В.В., 2006; Шмаров Д.А. и соавт., 2013).
Таким образом, весь каскад патофизиологических нарушений, реализующих вторичное повреждение прилегающих спинальных сегментов, включает в себя эксайтотоксичность, воспаление, активацию нейроглии, апоптоз, повреждения цитоскелета, ишемические нарушения и вызванные ими повреждения ДНК, тканевой ацидоз, ионный дисбаланс, нарушения нейромедиаторного обмена, оксидативный стресс, аноксическую деполяризацию нейронов, повреждение гематоспинномозгового барьера и плейотропные эффекты нейроспецифических белков. При этом прогрессирующее развитие вторичного повреждения спинного мозга связано с постепенным распространением зон начального поражения в радиальном и продольном направлениях от эпицентра действия приложенной механической силы.
1.3.
Еще по теме Вторичные изменения спинного мозга:
- 4.5.5. Изменения в скелете при некоторых заболеваниях нервной системы и эндокринных заболеваниях
- Отек-набухание головного мозга
- СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Спинная сухотка.
- 13.2. Опухоли спинного мозга. Хирургическое лечение
- 16.2.1. Закрытые повреждения позвоночника и спинного мозга
- СПИННАЯ СУХОТКА. TABES DOBSALIS.
- Глава VI ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ГЛАЗНОГО ДНА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ ВСЕГО ОРГАНИЗМА, ОТДЕЛЬНЫХ ЕГО СИСТЕМ И ОРГАНОВ
- Изменения глазного дна п р и с и ф и л и с е.
- Центральная нервная система
- ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ (ПО) И ВТОРИЧНАЯ (115) ГИПЕРТО НИЯ.
- Различия между первичной и вторичной болью
- СОДЕРЖАНИЕ
- Вторичные изменения спинного мозга
- Ремоделирование нервной ткани при повреждениях спинного мозга
- ЗАКЛЮЧЕНИЕ
- БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
- IY-2.2. НАРУШЕНИЯ МЕДИАТОРНОЙ СИСТЕМЫ МОЗГА
- Перспективы применения лентивирусной трансдукции клеток мозга для доставки генов нейротрофинов в область «полутени» ишемического очага