ВВЕДЕНИЕ
Ростовые и нейротрофические факторы являются полипептидами, которые, воздействуя на различные типы клеток, участвуют в реализации их функций в широком спектре жизненного цикла. Действие ростовых и нейротрофических факторов заключается в модуляции биологических процессов, осуществляемых на различных уровнях; в общем виде это влияние состоит в регуляции экспрессии генов функционально значимых белков, рецепторов, медиаторов и, соответственно, включении и/или выключении альтернативных регуляторных звеньев (систем).
Основная роль этих факторов состоит в регуляции переживания, дифференцировки и роста клеток различных тканей и организации основных физиологических процессов. Исходно факторы синтезируются в лимитированных количествах, активно экспрессируясь в соответствии с функциональной потребностью. Часть этих факторов действует, как правило, локально в пределах ограниченной популяции клеток (ауто- или паракринная регуляция), другие (или в других ситуациях) - дистантно, циркулируя с током крови.Структурно нейротрофические и ростовые факторы представлены полипептидами в несколько десятков (до 100-150) аминокислотных остатков (существенное отличие от регуляторных пептидов, см. ниже), организованных в одно- или двухдоменные формы. Реализация активности любого фактора происходит при взаимодействии с рецептором; специфичность взаимодействия лиганда и рецептора отвечает характеру запускаемых сигнальных реакций и определенному типу биологического процесса. Полная трансдукция сигнала осуществляется комплексом взаимодействий между активированным рецептором и другими сигнальными молекулами. Нейротрофические и ростовые факторы, цитокины и гормоны, опосредуют межклеточную коммуникацию, участвуя в регуляции специфических функций. Молекулы, осуществляющие транслокацию сигнала, проходя через ядерную мембрану, связываются с промотерным регионом ДНК и стимулируют экспрессию гена.
Структура рецептора обычно включает два основных компонента: лиганд-связывающий и эффекторный домены. Лиганд-связывающий домен определяет специфичность лиганда. Эффекторный домен инициирует начало биологического ответа после связывания лиганда. Димерные рецепторные комплексы активируют индивидуальные сигнальные пути,
представленные различными эффекторными белками. Димеризация вызывает цепь процессов, начинающихся реакцией фосфорилирования и завершающихся различными типами биологического ответа, таких как пролиферация и апоптоз.
Ни по химическим признакам, ни по характеру биологической активности нет четких градаций между РОСТОВЫМИ и НЕЙРОТРОФИЧЕСКИМИ факторами. Однако анализ современной информации позволяет акцентировать некоторые аспекты:
(а) Нейротрофические факторы - Фактор роста нервов (NGF), Нейротрофический фактор мозга (BDNF), Нейротрофины -3 и 4/5 (NT-3, -4/5), Глиальный и Цилиарный нейротрофические факторы (GDNF и CNTF) контролируют дифференцировку, рост, и сохранение клеток преимущественно центральной и периферической нервной систем. Для них характерен ретро- или антеградный транспорт зрелых молекул по аксону или локальный синтез в прилегающих клетках.
(б) Ростовые факторы – Эпидермальный ростовой фактор (EGF), Инсулиноподобный ростовой фактор (IGF), Эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), Тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF), Трансформирующий ростовой фактор (TGF), Фактор некроза опухоли (TNF) участвуют в регуляции роста, дифференцировки, локомоции и сократимости клеток большинства тканей на периферии, включая клетки крови. По типу запускаемых сигнальных реакций ростовые факторы характеризуются в большинстве случаев как МИТОГЕНЫ, т.е. промотеры активности ядерного аппарата клетки. Ростовым факторам в большей мере присущ эндокринный принцип влияния на ткани и потому изначальное наименование отдельных факторов может не соответствовать профилю их действия.
(в) Несмотря на большое разнообразие типов (молекулярных структур) рецепторов, соединяющихся с теми или иными группами факторов, можно выделить определенные различия для нейротрофических и ростовых полипептидов.
Доменная структура рецепторов, их изоформ и типов сигнальных реакций, запускаемых с того или иного лиганда, оказывается чрезвычайно вариабельной и не вполне ясно классифицированной.(г) Ростовые факторы по ряду структурных и функциональных признаков сходны с цитокинами. Потому, взаимодействуя с рецепторами, они могут влиять на активность клеток иммунной системы и участвовать в контроле воспалительных реакций, включая локальные провоспалительные явления в мозге при развитии нейродеструктивных процессов.
(д) Исследование химической структуры нейротрофических и ростовых факторов позволяет анализировать трехмерную конфигурацию фактора и профиль его биологической активности. В этом контексте выявляются закономерности пространственного контакта фактора (лиганда) с соответствующей структурой рецептора и индукции сигнальных реакций (см. Ibanes, 1998). Сравнение деталей пространственной организации различных факторов и цитокинов позволяет выделить некоторые пограничные различия. В структурах PDFG-A, PDFG-B; VEGF’s; NGF; BDNF; NT-3; NT-4; TGF-beta1-5 и активина основным является длинный участок (аминокислотная последовательность) бета-складчатой структуры, включающий сульфгидрильную «связку». В структуре Инсулиновых факторов (IGF-I, -II), а также самого
инсулина базовым служит короткое спиральное построение с бета-складчатой организацией в виде “свитка”. Эпидермальный фактор (EFG), Фактор некроза опухоли (TNF-alpha) и Гепарин- связывающий эпидермальный фактор (HB-EFG) представлены короткой аминокислотной цепью в виде бета-складчатой структуры, богатой сульфгидрильными группами. Цилиарный фактор (CNTF), Ингибирующий фактор лейкемии (LIF) и гормональный фактор лептин включают длинный 4альфа-спиральный участок. Структура короткого 4альфа-спирального участка является характерной для интерферона-гамма и большинства интерлейкинов (IL-2, IL-3, IL-4, IL- 7, IL-9, IL-13), а также для семейства факторов CSF (Colony Stimulating Factor 1).
Анализ данных, суммированных в таблице 1, позволяет оценить «динамику интереса» исследователей, то есть, в конечном счете, отражает значимость того или иного нейротрофического/ростового фактора в процессе выбранного десятилетнего срока изучения.
Другая позиция, анализируемая по данным таблицы, позволяет оценить вероятное значение вещества в отношении функций, относящихся к мозгу.1. Первые строчки в ранге общего числа публикаций (совпадающих в целом как за десятилетний срок, так и за последние два года) занимают исследования по интерлейкинам и тесно связанные с ними работы по Фактору некроза опухоли (TNF). Число этих публикаций в среднем четырехкратно превышает число работ последующих рангов (VEGF, NGF, IGF, EGF).
2. Иными оказываются ранги числа публикаций, связанных с исследованием нервной системы. Здесь первые места принадлежит Фактору роста нервов (NGF), Нейротрофическому фактору мозга (BDNF) и далее, с двукратным уменьшением, интерлейкинам, Фактору некроза опухоли (TNF) – в первую очередь за счет превалирования общего числа работ, а также Инсулиноподобному ростовому фактору (IGF) и Эпидермальному ростовому фактору (EGF).
3. Оценивая интерес по отдельным факторам, связанным с исследованиями мозга (графа «СОЕДИНЕНИЕ + мозг» в таблице 1), следует выделить несомненное лидерство BDNF (около 90% общего числа работ по фактору), Нейротрофины-3 и –4/5 (соответственно, 71,6 и 87,5%%); для Цилиарного и Глиального факторов эти значения составляют около 50%. Для факторов, следующих под титулом «ростовые», эти цифры по исследованию мозга составляют лишь от 7,9 до 5,2 %%.
4. Оценивая рост числа работ по каждой позиции в течение десятилетнего срока, следует отметить в целом равномерный темп для большинства факторов. Тем не менее, интересно значительное увеличение числа ссылок за последние 2-5 лет для TNF (+1,3 раза), GDNF (+1,5), BDNF (+1,4) и особенно по VEGF (+2,0), и, наоборот, снижение интереса по CNTF почти вдвое. Эти данные относятся как в числу публикаций в целом, так и к количеству работ по мозгу.
Приведенные информационные данные относятся как непосредственно к статьям, посвященным изучению определенного соединения (фактора), так и сопутствующему или косвенному его упоминанию в публикации. В целом приведенные в таблице сведения в существенной мере отражают уровень интереса – читай, уровень значимости – в организации и
финансировании экспериментальных и клинических работ в мире по проблеме нейро- трофических и ростовых регуляторных факторов.
ТАБЛ. 1. ЧИСЛО ПУБЛИКАЦИЙ, ПОСВЯЩЕННЫХ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИМ И РОСТОВЫМ ФАКТОРАМ ПО ДАННЫМ PUBMED (март 1994-март 2004)
Соединение | 10 лет | 5 лет | 2 года | +мозг,% % | ранг |
Nerve Growth Factor + мозг Brain Derived NF + мозг Neurotrophin-3 + мозг Neurotrophin-4/5 + мозг Ciliary NTF + мозг Glial Derived NF + мозг Fibroblast GF + мозг Epidermal GF + мозг Transforming GF-beta + мозг Platelet Derived GF + мозг Insulin-like-GF + мозг Vascular Endothelial GF + мозг Tumor Necrosis Factor + мозг Interleukins + мозг | 13511 6162 3206 3047 1475 1082 482 424 1427 708 1395 706 12494 906 15856 1163 2639 161 5985 333 17149 1326 9791 561 45307 2483 62916 3233 | 7495 3516 2033 1815 747 535 249 218 556 278 993 489 6953 426 8385 624 1094 76 2958 158 9258 734 8015 434 29300 1534 33810 1792 | 2906 1369 911 862 262 180 88 77 184 70 431 194 2863 345 3629 249 363 30 1126 69 3693 289 4147 217 11720 616 12648 667 | 46,9 89,2 71,6 87,5 50,0 49,2 6,1 7,4 6,9 5,3 7,9 5,4 5,2 5,3 | YI I II
IY-Y Y-YI
IY-Y Y-YI III II III-IY I III-IY |
В таблице указан ранг по числу публикаций за последние пять лет (I-YI) и процент публикаций по мозгу в сравнении с общим числом работ (упоминаний) по соединению.
Еще по теме ВВЕДЕНИЕ:
- Введение анестезирующего раствора в гематому
- ВВЕДЕНИЕ
- РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ МЕТОДОМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ С ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫМ ВВЕДЕНИЕМ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА
- Транстубарное введение лекарственных веществ
- 4.3. ИНТРАОКУЛЯРНОЕ ВВЕДЕНИЕ ЖИДКОСТИ И ГАЗОВ.
- Введение зондового питания
- ВВЕДЕНИЕ
- Глава 1. ВВЕДЕНИЕ
- Модели на основе введения 6-гидроксидофамина
- 9.1. ВЫБОР ПРЕПАРАТА, ДОЗЫ И МЕТОДЫ ВВЕДЕНИЯ
- ВВЕДЕНИЕ
- МРТ-ДИАГНОСТИКА МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА С ВВЕДЕНИЕМ КОНТРАСТНОГО ВЕЩЕСТВА
- Опыты с субхроническим сочетанным введением антагониста NMDA- рецепторов нерамексана и морфина
- Опыты с введением мемантина и нерамексана совместно с клофелином