ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Инсулинорезистентность как

патофизиологический феномен широко обсуждается при различных заболеваниях, включая инфаркт миокарда, который является главной причиной инвалидизации и смертности населения [15, 23, 18, 19, 386].

Традиционно считается, что ключевым механизмом развития СД 2 типа является патология углеводного обмена с увеличением содержания глюкозы и нарушением инсулинсекреторной функции поджелудочной железы [8]. Вместе C тем, при ИМ гликемия не является специфическим показателем прогрессирования ИР в силу многофакториальности процесса в условиях развития катехоламинового и глюкокортикоидного стресса [99, 117, 210].

Экспериментальные данные позволяют предположить, что более специфическими для формирования инсулинорезистентности (ИР) и СД могут быть показатели липолиза и факторы его регуляции, такие как свободные жирные кислоты (СЖК) [386], адипокины [389, 537, 556, 564], грелин [225, 226], а также маркеры воспаления и тромбогенного статуса [103, 121, 217]. Снижают чувствительность к инсулину такие аналиты как СЖК, лептин, резистин, ретинолсвязывающий белок, ингибитор активатора плазминогена 1 типа, провоспалительные цитокины и белки [239, 370, 389, 391, 551, 556]. Протективным действием в отношении поджелудочной железы и кардиомиоцитов обладают адипонектин и грелин [63, 64, 66, 225, 226, 227,228].

C учетом сложности и многоаспектности патогенеза ИМ и СД 2 типа, экстраполяция экспериментальных данных, полученных в биологических моделях, затруднительна и не позволяет точно определить степень вовлеченности изучаемых факторов в патологический процесс у человека. Исследование взаимосвязи фундаментальных механизмов формирования ИР и СД 2 типа с типовыми реакциями проявления атеротромбоза при ИМ является своевременным и перспективным, а полученные результаты могут быть востребованы научным обществом и в кардиологической практике.

В современной литературе активно дискутируются нежелательные последствия интервенции статинов (ингибиторов активности ключевого фермента синтеза холестерола - З-гидрокси-З-метил-глютарил-КоА-редуктазы) в углеводный обмен [14, 42, 158, 424, 480, 503, 506]. Сообщается о случаях манифестации СД 2 типа на фоне приема статинов [193, 424, 431, 471, 508, 532], связанных с дозой препарата, возрастными и гендерными характеристиками пациентов, наличием факторов риска СД 2 типа [92, 176, 284, 495, 504, 505, 507]. Среди наиболее обсуждаемых механизмов диабетогенного действия статинов - способность последних оказывать негативное влияние на чувствительность к инсулину и его секрецию Р-клетками поджелудочной железы [504, 505]. Взаимосвязь между терапией статинами и частотой встречаемости впервые выявленного СД 2 типа, а также механизмы данного феномена изучены недостаточно.

Научная концепция диссертационного исследования заключается в выявлении дизрегуляции липидного и углеводного обменов, связанной C клиническими особенностями течения ИМ, степенью ИР, тромбогенезом, воспалением в зоне повреждения миокарда и формированием отдаленных осложнений. Определение и анализ направленности изменений маркеров липидного метаболизма, провоспалительных и прокоагулянтных белков, адипокинового статуса, в том числе при длительном применении статинов, имеет теоретическое и практическое значение для стратификации риска развития осложнений ИМ и повышения качества жизни лиц, перенесших заболевание.

Степень разработанности исследования

Существенный вклад в исследование ИР и СД 2 типа как факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) внесли работы отечественных и зарубежных ученых: Дедова И. И. (2004), Балаболкина М.И. (2005), Шестаковой М. В. (2006); Драпкиной О. M., (2009); Барбараш О.Л. (2010); Быльевой А.А., 2012; DeFronzo R. А. (2000); Katz А. (2000); Cefalu W. Т. (2001); Oliver М. F. (2009); Lazzeri М. (2009); Pirro М. (2011). В их работах показано, что у пациентов с СД 2 типа ИБС развивается в более раннем возрасте, ассоциируется с высоким риском развития стенокардии, ИМ, а также внезапной сердечной смерти, и в целом характеризуется неблагоприятным кардиоваскулярным прогнозом.

Однако в 40% случаев при ИМ значения гликемии не достигают диагностических значений СД 2 типа, и таким пациентам выставляется диагноз нарушенной толерантности к углеводам (НТУ), что патогенетически проявляется как синдром ИР. Более того, ни одно из крупных международных клинических исследований - UKPDS (Великобритания, 1998), ACCORD (США, 2008), ADVANCE (США, 2008), VADT (США, 2009) - не показало существенных преимуществ агрессивного гликемического контроля с позиций сердечнососудистого прогноза, несмотря на снижение рисков микрососудистых осложнений [164, 186, 299, 358]. По-видимому, гипергликемия, как традиционный маркер нарушения углеводного обмена при СД, не является единственной терапевтической мишенью при кардиоваскулярных заболеваниях. Вероятно, формирование СД 2 типа при ИМ связано с дезорганизацией взаимосвязи углеводного метаболизма с липидным обменом, нарушение которого рассматривается как основной фактор риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Традиционный поход к изучению липидного обмена базируется на определении концентрации холестерола (XC) и его транспортных форм. Между тем, в настоящее время созданы предпосылки для исследования механизмов регуляции липидного метаболизма при ССЗ посредством адипокинов и гормонов гастроинтестинальной системы, которые также участвуют в поддержании гомеостаза глюкозы и инсулина [389, 556].

В современной научной литературе появились сведения о том, что типовые патологические процессы при ССЗ - воспаление и атеротромбоз - могут иметь отношение к нарушению функции поджелудочной железы и трансформации ИР в

СД 2 типа [154, 217, 225, 226, 228, 389, 556] Однако, несмотря на то, что общие факторы, участвующие в механизмах ИМ и СД, активно изучаются, вопрос об относительной значимости какого-либо из них пока остается открытым. Изучение механизмов развития СД 2 типа с поиском других, более информативных показателей при сердечно-сосудистых заболеваниях представляет собой актуальную научную проблему.

Превалирующее значение дислипидемии для патогенеза ССЗ обусловило включение препаратов коррекции метаболизма липидов в тактику лечения такой категории пациентов. На сегодняшний день известен ряд медикаментов (статины, фибраты, ингибиторы Р-окисления жирных кислот и др.), воздействующих практически на все стадии метаболизма липидов. Статины, ингибиторы синтеза XC занимают в этом списке главенствующее положение и широко используются как средства вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИМ [13, 28, 509, 532]. Благоприятные эффекты статинов обусловлены не только их гиполипидемическим действием, но и наличием у них противовоспалительных и антитромботических свойств [192, 433, 435]. В то же время, гораздо меньше известно о механизмах диабетогенных эффектов статинов.

Цель исследования:

Оценить при инфаркте миокарда особенности развития инсулинорезистентности и ее трансформацию в сахарный диабет второго типа, разработать патогенетически обоснованные критерии коррекции метаболизма статинами.

Задачи:

1. Оценить частоту развития инсулинорезистентности, особенности ее клинического течения, связь с факторами риска и значимость для прогноза развития осложнений инфаркта миокарда.

2. Изучить динамику изменений основных биохимических показателей, отражающих ключевые механизмы инфаркта миокарда: липидного спектра, адипокинового, провоспалительного и прокоагулянтного статусов во взаимосвязи с наличием инсулинорезистентности в остром и раннем восстановительном периодах заболевания. Определить наиболее информативные

гормонально-метаболические показатели, ассоциированные с

инсулинорезистентностью у больных инфарктом миокарда.

3. Оценить частоту выявления сахарного диабета 2 типа у пациентов с инфаркта миокарда в постинфарктном периоде. Определить клиникобиохимические параметры, в наибольшей степени, ассоциированные с манифестацией сахарного диабета 2 типа. Разработать модель клиниколабораторной оценки риска развития сахарного диабета 2 типа в постинфарктном периоде.

4. В ранний и отдаленный периоды инфаркта миокарда оценить влияние

терапии аторвастатином в дозах 20 и 40 мг в сутки на липидный профиль, показатели адипокинового и протромботического статусов,

инсулинорезистентности и воспаления.

5. Выявить связь между дозозависимой терапией аторвастатином и риском развития сахарного диабета 2 типа после инфаркта миокарда.

Научная новизна исследования

Определена высокая частота (до 77%) развития инсулинорезистентности и доказана ее самостоятельная клинико-прогностическая значимость. Расширены представления об ассоциации инсулинорезистентности с рядом клиникоанамнестических характеристик больных инфарктом миокарда.

Выявлена ассоциация инсулинорезистентности с постинфарктным кардиосклерозом в анамнезе, многососудистым поражением коронарного русла, высокими максимальными значениями MB-фракции креатинфосфокиназы, преобладанием Q-образующего инфаркта миокарда и меньшей сократительной способностью левого желудочка сердца.

Установлено, что инсулинорезистентность имеет тесную связь с наличием госпитальных осложнений инфаркта миокарда в виде нарушений ритма и проводимости сердца, ранней постинфарктной стенокардии, высокого класса острой сердечной недостаточности, а также с развитием неблагоприятного прогноза заболевания через 12 месяцев после инфарктом миокарда. Наличие инсулинорезистентности в госпитальном периоде инфаркта миокарда сопряжено с семикратным возрастанием риска развития неблагоприятного кардиоваскулярного исхода. C помощью регрессии Кокса с учетом наличия маркеров инсулинорезистентности создана модель индивидуального прогнозирования неблагоприятных отдаленных исходов у больных с инфарктом миокарда.

Полученные в результате проведенного исследования фактические данные расширяют существующие представления о том, что инсулинорезистентность проявляется не только нарушением углеводного обмена, но формируется многообразным комплексом взаимообусловленных патологических механизмов, вовлекающихся в развитие инфаркта миокарда, - дислипидемии, атеротромбоза, активации воспаления и дисфункции адипоцитов.

Установлено, что среди показателей липидного метаболизма для выявления инсулинорезистентности в острый и подострый периоды инфаркта миокарда наибольший диагностический интерес представляет определение концентрации свободных жирных кислот. Повышение сывороточной концентрации СЖК в 9 раз в остром периоде инфаркта миокарда повышает вероятность нарушения тканевой чувствительности к инсулину в среднем в 3 раза. Диагностическая ценность определения свободных жирных кислот для оценки риска развития инсулинорезистентности у больных инфарктом миокарда возрастает при их определении в комбинации с инсулином и грелином.

Установлено, что при инфаркте миокарда характер изменения баланса в системе адипокинов, проявляющегося увеличением концентрации лептина, резистина и ретинолсвязывающего белка (РСБ), нарушающих тканевую чувствительность к инсулину, и снижением защитного действия адипонектина, соответствует степени выраженности инсулинорезистентности. Наиболее информативным показателем с высокой специфичностью и чувствительностью для выявления инсулинорезистентности в остром периоде инфарктом миокарда является грелин. Снижение концентрации грелина в сыворотке крови в среднем в 4 раза повышает риск верификации инсулинорезистентности на 78%.

На основании полученных данных впервые разработаны дискриминантные модели диагностики ИР в остром и подостром периодах ИМ, включающие определение маркеров адипокинового, гастроинтестинального и провоспалительного статусов.

Впервые оценен феномен манифестации сахарного диабета 2 типа у больных в течение года после перенесенного инфаркта миокарда. Наиболее информативными клиническими показателями, ассоциированными с риском развития сахарного диабета 2 типа в постинфарктном периоде, являются тяжесть острой сердечной недостаточности (CH) и размер инфаркта миокарда. В ряду биохимических показателей наиболее статистически значимыми параметрами являются адипонектин, РСБ, грелин, фактор некроза опухолей альфа (ФНО альфа) и ингибитор активатора плазминогена (ИАП-1). Дефицит адипонектина и грелина в госпитальном периоде ИМ увеличивает шансы развития СД 2 типа в среднем на 50% и 80% соответственно.

Впервые установлено, что профицит провоспалительных факторов [ФНО- альфа, интерлейкина 6 (ИЛ-6)], РСБ и ИАП-1 сопряжен с риском развития СД 2 типа. C помощью логистической регрессии создана модель индивидуального прогноза СД 2 типа, которая включает в качестве независимых биохимических предикторов СЖК, адипонектин и РСБ; клинических показателей - возраст и фракцию выброса (ФВ) левого желудочка, отражающую дисфункцию и постинфарктное ремоделирование кардиомиоцитов.

Показано, что аторвастатин является эффективным дозозависимым модификатором углеводного обмена, но наиболее благоприятное действие он оказывает в малых дозах. В дозе 20 мг/сут аторвастатин улучшает чувствительность тканей к инсулину, нивелирует адипокиновый дисбаланс и дефицит грелина. В дозе 40 мг/сут в большей степени проявляются негативные эффекты статина: снижение секреции инсулина, гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе, высокий уровень лептина, дефицит грелина и манифестация на этом фоне СД 2 типа.

Практическая и теоретическая значимость исследования

В настоящем исследовании научно обоснованы критерии формирования группы больных повышенного риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий и сахарного диабета в отдаленном (1 год) периоде после ИМ с учетом наличия не только нарушений углеводного обмена, но и дислипидемии, дисадипокинемии, активации провоспалительного и протромбогенного статусов. Определена необходимость скринингового обследования всех пациентов с инфарктом миокарда для выявления инсулинорезистентности как фактора, отягощающего течение заболевания и его прогноз. Предложена модель оценки индивидуального риска развития СД 2 типа в течение года после перенесенного инфаркта миокарда, включающая уровень СЖК, адипонектина, РСБ, возраст и ФВ левого желудочка. В связи с большей вероятностью развития СД 2 типа на фоне приема аторвастатина в дозе 40 мг/сутки, эффективность терапии статинами следует оценивать индивидуально для каждого пациента. Клиническое использование статинов для первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний требует взвешенного подхода и оценки соотношения риска и пользы терапии. Необходим тщательный мониторинг углеводного и липидного обменов, оценка адипокинового статуса особенно у пациентов с наличием факторов риска СД 2 типа.

Внедрение результатов работы

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в практику отделений МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», г. Кемерово, ФГБНУ НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, г. Кемерово, кафедра кардиологии и сердечнососудистой хирургии КемГМА, в учебный процесс кафедры биохимии и молекулярной биологии СибГМУ в раздел «Молекулярные и биохимические маркеры в лабораторной медицине».

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели на базе ФГБНУ НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (директор - д.м.н., профессор О.Л.

Барбараш) было проведено исследование, включающее несколько последовательных этапов. Основной задачей первого этапа являлась оценка патогенетической взаимосвязи между гормонально-метаболическими показателями и наличием ИР у пациентов с ИМ. Второй этан исследования предполагал изучение клинико-прогностической значимости ИР в реализации неблагоприятных кардиоваскулярных исходов. Кроме того, оценивали степень вовлеченности клинико-лабораторных факторов в процесс трансформации ИР в СД 2 типа в отдаленном постинфарктном периоде. Третий этап исследования заключался в оценке особенностей фармакологической коррекции аторвастатином биохимических параметров, оценкой связи между дозозависимой терапией статином и риском развития сахарного диабета 2 типа после инфаркта миокарда. Результаты проведенного исследования подвергали статистической обработке.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Инсулинорезистентность, впервые выявленная в госпитальный период инфаркта миокарда у пациентов, имеет тесную связь с клиникоанамнестическими особенностями и развитием неблагоприятных ранних и отдаленных осложнений заболевания. Инсулинорезистентность ассоциирована с кластером лабораторных маркеров, отражающих профицит свободных жирных кислот, провоспалительных (С-реактивный белок, интерлейкин 6, фактор некроза опухолей альфа), протромбогенных (ингибитор активатора плазминогена типа 1) факторов, адипокинов, нарушающих тканевую чувствительность к инсулину (лептин, резистин и ретинолсвязывающий белок) и депрессию антидиабетических факторов (адипонектин, грелин).

2. Манифестация сахарного диабета 2 типа в постинфарктном периоде предопределяется тяжестью течения инфаркта миокарда на госпитальном и постгоспитальном этапах. Патогенетическими факторами, детерминирующими дебют сахарного диабета, наряду с инсулинорезистентностью является наличие в госпитальном периоде инфаркта миокарда дислипидемии, активации системного воспаления и антифибринолитической активности, дисбаланса адипокинов и снижения уровня грелина.

3. Статины являются дозозависимыми модификаторами не только липидного, но и углеводного метаболизма, адипокинового и провоспалительного статусов. Длительная терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сутки у больных инфарктом миокарда имеет преимущества во влиянии на липидный метаболизм и снижении уровня С-реактивного белка перед терапией в дозе 20 мг/сутки. Коррекция инсулинорезистентности и адипокинового дисбаланса наиболее значима при приеме аторвастатина в дозе 20 мг/сутки. Увеличение дозировки статина до 40 мг/сутки способствует ухудшению инсулинорезистентности и манифестации сахарного диабета 2 типа в течение года после ИМ.

Степень достоверности результатов

О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствуют достаточная выборка больных, применение современных методов исследования, непосредственное участие соискателя в получении исходных данных, использование адекватных методов статистического анализа.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра (Кемерово, 2010), всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» (Кемерово, 2010), XV юбилейной всероссийской научно-практической конференции

«Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2011), II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку и XVTII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. Современные подходы к диагностике и

лечению» (Томск, 2012), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (Кемерово, 2012), 13-ой

специализированной выставке «Мединтекс» (Кемерово, 2013), VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2013), IV международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2013), XVTI форуме «Национальные дни лабораторной медицины России - 2013» (Москва, 2013 г.), ESC Congress (Amsterdam, 2013), Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2013).

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из которых 30 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 5 статей в зарубежной печати, изданы 3 методических рекомендаций, получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 261 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 21 рисунком. Работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение), заключения, содержит выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 50 ссылок на отечественные и 517 ссылок на зарубежные источники.

Личный вклад автора

Соискатель принимал непосредственное участие в разработке научной концепции и дизайна исследования, постановке его цели и задач. Автором совместно с сотрудниками отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний выполнены клинико-лабораторные исследования; получены, проанализированы и интерпретированы эмпирические данные; подготовлены к публикации статьи и тезисы по теме диссертации.

Оценка клинико-лабораторной эффективности длительной терапии аторвастатином у пациентов с ИМ выполнена совместно с ассистентом кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО "Кемеровская государственная медицинская академия" Минздрава России А.А. Силоновой. Автор выражает искреннюю благодарность д.м.н., профессору кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Кемеровской государственной медицинской академии В.Н. Каретниковой и заведующему лабораторией патофизиологии мультифокального атеросклероза ФГБНУ «НИИ КПССЗ» к.м.н. В.В. Кашталапу за консультативную помощь при оценке данных клинических исследований.