Беременность и инфекционные осложнения.

Приоритетность и значимость проблем, связанных с вирусной и/или бактериальной инфекциями, развитие которых возможно лишь в условиях иммунодефицита, не вызывает сомнений. Классической “моделью” физиологической иммуносупрессии является беременность.

Современной медицинской науке известно до 2500 различных инфекций. Теоретически в период беременности и до ее наступления женщина может заболеть любой из них, и каждая инфекция может оказать негативное воздействие на рост и развитие эмбриона и плода. Спектр возбудителей перинатальных инфекций обширен.

Острые и хронические инфекции играют важную роль в развитии осложнений беременности (самопроизвольные выкидыши, неразвивающаяся беременность, ВПР, преждевременные роды, аномалии прикрепления и предлежания плаценты, ФПН, ЗВУР и его гипоксия, ВУИ и др.) и родов (несвоевременное излитие околоплодных вод, слабость родовой деятельности, острая гипоксия плода, аномалии отделения последа, гипотония матки, кровотечения и др.) [7, 12, 26, 271].

В 1971 году ВОЗ выделил TORCH - КОМПЛЕКС как группу вирусных, бактериальных инфекций, вызывающих стойкие структурные изменения в организме матери и плода (Т - ТОКСОПЛАЗМОЗ, О - OTHER ( ДРУГИЕ - сифилис, хламидиоз, энтеровирусная инфекция, гепатит А, В, гонококковая инфекция, листериоз; к вероятным инфекциям в этой группе относятся корь, эпидемический паротит; гипотетические инфекции - грипп А, лимфоцитарные хориоменингит, вирус папилломы человека), R - РУБЕЛЛА (КРАСНУХА), С - ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ, Н - ГЕРПЕСНАЯ ИНФЕКЦИЯ). В структуре ПС наиболее часто встречаются микоплазмоз (12%), герпес (10%), хламидиоз (8%), ОРВИ (8%), цитомегаловирусная инфекция (6%), грибы рода кандида (2-3%), гепатит В и листериоз (1-2%).

Симптомокомплекс воздействий, оказывающий непосредственное и опосредованное влияние на организм матери и плода при возникновении TORCH - инфекций, включает гипертермию, патологическое воздействие микроорганизмов и их токсинов, нарушение процесса плацентации, нарушения обменных процессов. При этом конкретный характер поражения плода зависит от вида возбудителя, его численности и вирулентности (не существует паралеллизма между вирулентностью и поражением), характера инфекционного процесса (также не существует прямой зависимости между тяжестью процесса и характером инфекционного процесса), пути прониковения от беременной к плоду.

Наиболее частым путем распространения инфекционного агента является восходящий, характерный для ИППП. Кроме того, встречаются случаи трансплацентарного инфицирования, а также нисходящего и трансмурального пути передачи инфекции от матери к плоду [239].

Сам процесс ВУИ может происходить антенатально и интранатально. Инфекционные эмбриопатии возникают с 3 по 12 недели (нарушение закладки органов и систем вызывает тератогенный и эмбриотоксический эффект). Чаще всего вызывается вирусами. Инфекционные фетопатии возникают с 16 недель беременности и могут вызываться до момента наступления родов. При этом могут возникнуть такие ранние фетопатии как фиброэластоз эндокарда, поликистоз, микро- и гидроцефалия. Поздний фетальный период инфицирования наблюдается с 6 месяцев. При этом могут развиться энцефалит, гепатит, пневмония, интерстициальный нефрит. Под влиянием вирусов в позднем фетальном периоде появляются функциональные нарушения: признаки незрелости, дисэмбриогенетические стигмы, снижение адаптационных возможностей плода, отставание в умственном и физическом развитии. Степень возможных нарушений зависит, как от способности плода к иммунному ответу, так и защитных резервом организма матери [273].

Инфекционные поражения матери различны и характеризуются осложнениями беременности и родов, внутриутробным поражением плода, заболеваниями новорожденных.

Все вышеотмеченное определяет важное значение предлагаемого нами алгоритма обследования беременных с высоким инфекционным «риском», который включает:

1. Тщательный сбор анамнеза и выявление пациенток группы «риска» по развитию инфекции. Прежде всего, выясняют возраст беременной и супруга (партнера), условия их труда и быта, особенности питания, наличие профессиональных вредностей и вредных привычек (курение, алкоголизм, наркомания, избыточное потребление кофе и др.), генетическую предрасположенность к заболеваниям, данные соматического, аллергологического, акушерскогинекологического анамнеза. Особое внимание уделяют наличию ХВЗПМ и нижних отделов гениталий (часто рецидивирующие кольпиты, эктопии шейки матки, ХЭ и ХРС и др.), дисфункции яичников, длительной внутриматочной контрацепции, бесплодия и т.д. Важное значение имеют и хронические воспалительные процессы в органах мочевыделительной, дыхательной, пищеварительной систем, другая ЭГП.

Необходимы данные о течении предыдущих беременностей (самопроизвольные выкидыши, неразвивающаяся беременность, ВПР и антенатальная гибель плода, ФПН, хроническая гипоксия и/или ЗВУР, преждевременные роды, внутриутробная инфекция, аномалии прикрепления плаценты и др.) и родов (несвоевременное излитие околоплодных вод, аномалии родовой деятельности и отделения последа, выраженный травматизм мягких тканей родовых путей и пр.).

Обращают внимание и на заболевания новорожденного (везикулез, конъюнктивит, пневмония, синдром дыхательных расстройств, воспалительные заболевания головного мозга, гипотрофия, тимо- и гепатоспленомегалия, сепсис и др.), наличие в семье детей-инвалидов с рождения, с детским церебральным параличом или другими заболеваниями ЦНС различной степени тяжести, с отставанием в развитии.

2. Клинико-лабораторное обследование беременных с высоким инфекционным «риском» включает стандартные, специфические и дополнительные методы исследования [141].

Предварительно выявляют жалобы беременной, проводят общий и гинекологический осмотры.

К стандартным методам исследования относятся: определение группы крови, резус-фактора и титра антител к нему, серологические пробы на RW, ВИЧ, HBs- и HCV-антигены, клинические анализы крови и мочи, биохимические и реологические исследования крови беременной, микроскопия мазка влагалища. У всех беременных регулярно определяют вес, его прибавку, высоту стояния дна матки, окружность живота, измеряют пульс, АД. После 18-20 недель гестации обязательно выясняют данные о шевелении плода.

При неосложненной беременности до 20-й недели осмотры проводят 1 раз в месяц, c 20 до 28 недель - 2 раза в месяц, с 28 до 40 недель - каждую неделю. При наличии вирусной и/или бактериальной инфекции наблюдения за беременной осуществляют чаще (как правило, по показаниям).

Весьма информативным является анализ показателей гемостаза. В организме женщины при неосложненной беременности происходит целый ряд адаптационноприспособительных процессов, направленных на обеспечение адекватного течения гестационного периода, роста и развитие плода. Значительная перестройка жизнедеятельности организма беременной сопряжена с изменениями в системах крови, гемостаза, эндокринной, иммунной, биохимического состояния организма. Кроме того, при плацентарной недостаточности, которая встречается у беременных с инфекцией примерно в 60% случаев, характерными являются тромбоцитопения, гиперфибриногенемия, увеличение агрегации тромбоцитов и эритроцитов, а также повышение структурной вязкости крови с развитием хронической формы ДВС- синдрома. Следовательно, лабораторные показатели небеременных и беременных женщин различны, особенно при развитии осложнений беременности.

В настоящее время, среди существующих справочников по лабораторным тестам нет таких, в которых можно найти нормативы физиологического состояния беременных женщин. В связи с этим назрела необходимость иметь обобщенные сведения. Тем более, как показывает опыт работы, для оценки состояния здоровья и диагностики различных заболеваний беременных, врачи используют нормы, характерные для небеременных женщин, что может привести к неверной интерпретации результатов.

Во время физиологической беременности в организме матери отмечаются выраженные сдвиги гомеостаза внутренней среды, направленные на сохранение и развитие плода. Обмен веществ у беременных характеризуется преобладанием процессов ассимиляции. Одновременно увеличивается и количество продуктов диссимиляции (углекислый газ, азотистые соединения и др.). Отмечается увеличение объема циркулирующей крови, что рассматривается как защитная реакция организма на предполагаемую в родах кровопотерю и, как результат этого, улучшается кровоснабжение жизненно важных органов, таких как печень, почки, эндокринные железы. Наибольшие изменения происходят в матке в связи с интенсивной гипертрофией и гиперплазией гладкомышечных элементов и ростом плодного яйца. Отмечается увеличение клубочковой фильтрации (начиная уже с 15-17 нед. беременности, которая достигает максимума к 20 -25 нед.). В дальнейшем клубочковая фильтрация стабилизируется на достигнутых величинах и даже несколько снижается. Параллельно изменяется диурез [8, 263].

Большие изменения происходят в эндокринной системе. Гипофиз, особенно его передняя доля увеличиваются. Гормоны гипофиза - гонадотропный, АКТГ, лактогенный играют большую роль в изменении обменных процессов организма беременной. Повышение гормональной функции гипофиза сопровождается нередко умеренными признаками акромегалии. В яичниках вырабатываются эстрогены и прогестерон (способствует развитию децидуальной оболочки матки, гиперплазии мышц, снижает сократительную функцию матки - этим обеспечиваются благоприятные условия для развития плода). Выраженной гормональной деятельностью обладает плацента, вырабатывающая прогестерон, плацентарный лактоген, эстрогенный гормон и хорионический гонадотропин. Это высокоэффективные анаболические гормоны, некоторые по своему действию напоминающие соматотропин. Стероидные гормоны влияют на содержание многих компонентов в плазме крови и при беременности, сопровождающейся очень значительным повышением содержания эстрогенов и прогестерона в крови, изменяют концентрацию многих веществ плазмы.

Таким образом, при физиологической беременности мы наблюдаем изменения во всех видах обмена.

При беременности снижение общей концентрации белка в плазме крови, по- видимому, обусловлено как частичным разведением, вследствие задержки жидкости в организме, так и понижем концентрации альбумина. Снижение уровня альбумина обусловлено в основном усиленным использованием его на биосинтетические процессы. Однако нельзя исключать, как влияющий фактор, изменение проницаемости сосудистых мембран и перераспределения жидкостей и белка в экстрацеллюлярном секторе, нарушения гемодинамики.

Изменение гормонального фона приводит к увеличению содержания многих специфических белков-переносчиков, что сопровождается пропорциональным увеличением содержания связанного с ним соединения. При этом фракция соединения, не связанная с белком, не изменяется, а именно она определяет биологические эффекты. Изменения концентрации белков крови обнаруживаются и на протеинограмме. В первом и во втором триместре беременности отмечается уменьшение альбумина, что связано с физиологической гиперволемией в этот период. В последнем триместре выявляется увеличение альфа-1-глобулиновой фракции, главным образом за счет a 1-антитрипсина (при беременности его уровень может повышаться в 2 раза), а 1-кислого гликопротеида, альфо-фетопротеина, a 2 - глобулиновая фракция может повышаться за счет белков, связанных с беременностью (начинают повышаться с 8 -12 недели и достигают максимума в III триместре), а 2- макроглобулина, церулоплазмина, b -глобулины увеличиваются из-за роста концентрации b 1-гликопротеида беременности (увеличение этого белка коррелирует с массой плаценты), b -липопротеидов и трансферрина. В большинстве случаев наблюдается незначительное увеличение уровня g -глобулинов [15, 34, 91].

Незначительные изменения СРБ, наблюдаемые чаще в ранние сроки беременности, могут быть реакцией организма на процессы пролиферации [91].

Изменение объема циркулирующей крови и кровоснабжения почек приводит к изменению в азотвыделительной функции почек. Происходит задержка и накопление азотистых веществ, при этом общее количество остаточного азота не изменяется за счет некоторого снижения мочевины, особенно в поздние сроки беременности в связи с повышенной утилизацией белка (положительный азотистый баланс). Снижение креатинина наблюдается максимально в I-II триместре (концентрация креатинина может снижаться почти в 1,5 раза) и связано с ростом объема мышечной массы матки и плода. Снижение уровня метаболитов азотистого обмена является и результатом повышенного клиренса за счет усиления кровоснабжения почек. Уровень мочевой кислоты чаще снижен за счет преобладания процессов ассимиляции, но даже незначительные нарушения функции почек могут привести к ее увеличению. Усиление белкового обмена сопровождается образованием значительного количества промежуточных токсических продуктов (молекул средней массы) накопление которых приводит к появлению симптомов токсемии [12].

Липидный обмен у беременных претерпевает существенные изменения. Усиливаются окислительные процессы, происходит повышенная утилизация холестерина в надпочечниках, плаценте для синтеза стероидных гормонов, синтеза кальцитреола в почках. Это приводит к компенсаторной транзиторной гиперхолестеринемии. В крови увеличивается количество общего холестерина, холестерина липопроидов низкой плотности. Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности практически не изменяется. Увеличение уровня эстрогенов ведет к гипертриглицериденемии, чему способствует наблюдаемая гипопротеинемия, функциональный холестаз. Наблюдается регионарное отложение жира в молочных железах и подкожно-жировой клетчатке, что связывается также с увеличением перехода углеводов в жиры за счет гиперинсулинемии. При этом в организме накапливаются продукты неполного расщепления жиров [238].

Углеводный обмен значительно повышен в связи с повышением энергоемких биосинтетических процессов. Углеводы хорошо усваиваются организмом, откладываясь в виде гликогена в печени, мышцах, плаценте и дедуциальной оболочке матки. Начинает преобладать аэробный гликолиз. Активизируются гликогенолиз и глюконеогенез, усиливается переход углеводов в липиды, кетогенез. Но у плода преобладает анаэробный гликолиз, что приводит к накоплению молочной кислоты и других недоокисленных продуктов, снижающих буферную емкость крови и ведущее к метаболическому ацидозу, который компенсируется вследствие легочной гипервентиляции респираторным алкалозом. Уровень глюкозы крови при физиологической беременности меняется неоднозначно и может как оставаться на обычном уровне, так и снижаться или несколько повышаться, при этом, не достигая уровня гипергликемии. Изменения уровня глюкозы крови у беременной женщины связаны с гормональной деятельностью плаценты (секреция кортизола и плацентарного лактогена, являющихся контринсулярными гормонами) и деятельностью инсулина, в обмене которого при беременности характерно развитие инсулинорезистентности и компенсаторного постепенного роста секреции инсулина. Снижение резистентности периферических тканей зависит от снижения капиллярного кровотока, нарушения трансэндотелиального обмена инсулина с клетками-мишенями и изменением пострецепторного эффекта. Баланс этих процессов и определит уровень глюкозы [301].

Вследствие повышенной проницаемости эпителия почечных канальцев и увеличения скорости клубочковой фильтрации периодически наблюдается кратковременная физиологическая глюкозурия: у 50 - 60% беременных максимальная реабсорбция глюкозы снижена первые 3 месяца, повышаясь затем по мере увеличения скорости клубочковой фильтрации. Наиболее часто сахар в моче появляется при сроке беременности от 27 до 36 недели. Важно отметить, что гликемия у беременных без глюкозурии гораздо ниже, чем у женщин с глюгозурией. Гликозилированный гемоглобин, как маркер контроля метаболизма глюкозы, у беременных не является адекватным. Это обусловлено понижением общего уровня глюкозы крови (примерно на 1 ммоль/л), а также сочетанием со снижением срока полужизни эритроцитов, в виду развития анемического состояния [132].

Газообмен при беременности возрастает в связи с увеличением потребности органов и тканей материнского организма в кислороде, который необходим в больших количествах и развивающемуся плоду. Одновременно происходит накопление углекислоты в крови, что сопровождается усилением легочной вентиляции. Накопление в организме беременной продуктов неполного сгорания белков, липидов и углеводов, задержка углекислоты приводят к нарушению кислотно-основного состояния - развитию физиологического метаболического ацидоза,

сопровождающегося нарушением водного обмена. Последний отличается выраженной интенсивностью в связи с повышенной потребностью в воде организма матери и плода. Этому способствует физиологическая гиперфункция гипоталямо-гипофизарной системы. Наблюдается избыточное образование адреногенитального гормона, не соответствующее осмолярности жидкости. Органы и ткани материнского организма имеют выраженную наклонность к задержке воды и образованию отеков.

Особенностями минерального обмена у здоровых беременных по сравнению с небеременными является задержка в организме солей натрия, калия, хлоридов. Наблюдается тенденция к снижению минутной экскреции и клиренса электролитов, как осмотически активных веществ, в связи с падением уровня осмолярности в результате увеличения объема циркулирующей крови. Наблюдается задержка фосфора, тесно связанного с обменом кальция. Изменение обмена фосфора согласуется с повышением активности щелочной фосфотазы, свидетельствующей о повышенном метаболизме костной ткани. Рост активности фермента происходит в основном за счет нарастания термостабильной плацентарной и костной изоформ, однако, некоторый прирост может давать и печеночная изоформа в связи явлениями холестаза, наблюдаемыми во второй половине беременности. Из минеральных компонентов наиболее высока потребность в солях кальция, необходимого для формирования скелета плода и может наблюдаться кальциевый дефицит, т. к. плод расходует кальций костей матери. Кальциевый дефицит у беременной может сопровождаться явлениями спазмофилии, судорожным сокращением икроножных мышц. Гипокальциемии способствует наблюдаемая гипопротеинемия и изменение функции паратгормона, дефицит кальцитреола. Важно оценить уровень кальция и с точки зрения необходимости его для сократительной функции матки, участия в процессах свертывания крови и т.д. В целом, потребность в солях кальция при беременности повышается на 600-7000 мг в день. Можно предположить, что развивающаяся у женщин гипокальциемия связана как с нарушением канальциевого транспорта кальция, так и снижением загрузки нефрона по мере повышенного расходования. Повышенный расход железа во время беременности (об этом свидетельствует снижение сывороточного железа, сывороточного ферритина, повышение обшей связывающей способности) создает предпосылки к развитию анемии у матери. Снижается содержание всех групп витаминов [149].

Таким образом, во время беременности происходит изменение

функционального состояния всех систем, что направлено на поддержание жизнедеятельности плода. Данные биохимических показателей у женщин при нормально протекающей беременности представлены в таблице 4.12 (без учета сроков беременности) [1, 75, 150, 194, 238, 286].

Беременность сопровождается изменениями состава периферической крови. Во-первых, происходит увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК), которое начинается на ранних сроках и достигает максимума в III триместре, увеличиваясь на 30-40%. Прирост объема плазмы опережает увеличение массы эритроцитов, что приводит к снижению уровня гемоглобина и гематокрита. Насыщенность эритроцитов гемоглобином и размеры существенно не меняются. С возрастанием ОЦК связано и изменение СОЭ в сторону увеличения. При нормальной беременности возможно увеличение числа лейкоцитов со сдвигом влево, что в свою очередь обусловлено иммунологической перестройкой организма. Количество тромбоцитов во время беременности меняется неоднозначно, все зависит от индивидуальных особенностей. Уменьшение числа тромбоцитов может быть связано со снижением продолжительности их жизни и повышенным потреблением в периферическом кровообращении. Количество ретикулоцитов при нормальном течении беременности не меняется. Изменения показателей периферической крови представлены в таблицах 4.13., 4.14 [1, 91, 133, 194, 238, 286].

Важную роль в поддержании нормальной деятельности фето-плацентарной системы играет система гемостаза. Изменения в системе гемостаза беременной являются физиологическими и связаны с появлением маточно-плацентарного круга кровообращения. Данный процесс обусловлен различными факторами и представляет собой приспособительную реакцию организма беременной на компенсацию затрат в связи с развитием плода и возможной кровопотерей в родах.

Функционирование системы гемостаза обеспечивается тесным взаимодействием сосудисто-тромбоцитарного, прокоагулянтного, фибринолитического звеньев данной системы и звена ингибиторов свертывания и фибринолиза. По мере развития беременности во всех звеньях свертывающей системы крови происходят изменения, направленные на поддержание равновесия в системе гемостаза.

При физиологическом течении беременности повышается активность прокоагулянтного звена. Наиболее важным следует считать увеличение концентрации фибриногена - основного субстрата свертывания крови. Его концентрация в плазме крови повышается уже на третьем месяце беременности и достигает максимальных значений накануне родов.

Концентрация протромбина в начале беременности не претерпевает выраженных изменений. В конце III триместра беременности отмечается повышение протромбинового индекса, что свидетельствует об активации внешнего пути свертывания крови.

Параллельно повышению концентрации фибриногена и активности внешнего пути коагуляции повышается и активность внутреннего механизма свертывания крови, что находит отражение в укорочении ряда параметров: активированного времени рекальцификации (АВР) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

Таблица 4.12. Биохимические показатели крови

* Наиболее выраженное снижение в I и II триместре беременности.

Таблица 4. 13. Показатели периферической крови

К концу беременности наблюдается резкое снижение фибринолитической активности, но, несмотря на это, по мере прогрессирования беременности повышается содержание в плазме основного фактора фибринолиза - плазминогена. Увеличение концентрации плазминогена возникает в результате снижения активности активаторов плазминогена. Снижение синтеза и высвобождения активаторов плазминогена приводит к снижению фибринолитической активности крови.

К концу III триместра беременности в сыворотке крови повышается концентрация дериватов фибриногена - продуктов деградации фибрина и фибриногена, растворимых комплексов мономеров фибрина, что указывает на интенсификацию процессов внутрисосудистого свертывания крови, по-видимому, в маточно-плацентарном кровотоке.

Изменения в звене ингибиторов свертывания и фибринолиза отражают процессы, происходящие в остальных звеньях системы гемостаза. К основным ингибиторам относятся антитромбин III, С1-инактиватор, а-антиплазмин, а- антитрипсин, протеин С. Все ингибиторы являются белками, обладающими способностью ингибировать два или более факторов свертывания фибринолиза и систему комплемента. Наибольшей активностью обладает антитромбин III. По мере развития беременности происходит постепенное снижение активности антитромбина

III. Изменения в системе гемостаза представлены в таблице 15 [1, 91, 133, 194, 238, 286].

Таблица 4.14. Показатели периферической крови на автоматическом _________________ анализаторе

Кроме изучения гематологических показателей необходимо также исследовать кровь беременной на титр антител к фосфолипидам, так как в данной группе пациенток именно антифосфолипидный синдром может быть непосредственной причиной самопроизвольных выкидышей и привычного невынашивания.

УЗИ, в том числе плацентометрию и биометрию эмбриона и плода целесообразно проводить в конце I триместра, во II триместре - при сроках гестации 16 и 22 недели и - по показаниям - в III триместре - в 36-38 недель беременности. Ультразвуковыми признаками ВУИ во II триместре гестации являются: структурные дефекты плода (петрификаты в легких и паренхиматозных органах, перивентрикулярный кальциноз и др.); синдром «инфекции околоплодных вод» (многоводие, утолщение оболочек и др.); ФПН (плацентит, кальциноз, инфаркты плаценты, другие воспалительные и деструктивные изменения). При необходимости УЗИ беременным проводят чаще.

С 19-20 недели гестации методом УЗ-допплерометрии определяют параметры кровотока в системе мать-плацента-плод. Данное исследование при нормативных показателях фето- и маточно-плацентарного кровотока повторяют каждые 3-4 недели, в случаях нарушения гемодинамики - в процессе и сразу после лечения.

Таблица 4.15. Показатели системы гемостаза

С 32-33 недели беременности для оценки внутриутробного состояния плода назначают КТГ плода, определяют БПП, рассматриваемые нами в отдельном разделе [88].

К дополнительным методам исследования у беременных с высоким инфекционным «риском» относятся следующие. При подозрении на ВПР плода возможно проведение биопсии трофобласта и хориона (при сроках от 5-6 до 9-11 недель гестации) с последующим анализом кариотипа. К недостаткам метода относятся: частота самопроизвольных выкидышей 1-3%; неинформативность при дефектах нервной трубки плода до 16 недель беременности; возможность развития аномалий пальцев у плода при проведении биопсии хориона до 9 недель гестации. Беременным с высоким инфекционным «риском» показано также проведение медикогенетического консультирования [300].

Заключительный диагноз ставится после морфологического исследования последа и клинико-лабораторного обследования новорожденного.

Таким образом, риск перинатальной патологии у беременных с наличием вирусной и/или бактериальной инфекций оценивают на основании данных анамнеза, физикального и лабораторных исследований. Раннее обращение беременных группы высокого инфекционного «риска» в современные МПЦ, соблюдение алгоритма обследования позволяют своевременно выявлять инфекционные заболевания, прогнозировать осложнения у матери и плода, проводить профилактические или лечебные меры, способствующие реальному снижению уровней МС, МлС и ПС.

Одним из наиболее часто встречающихся осложнений у беременных с наличием вирусной и/или бактериальной инфекций является ПНБ.

Тактика ведения беременности у больных с ПНБ представляет собой актуальную проблему современного акушерства. Особую важность приобретает

пренатальное наблюдение, своевременная диагностика и коррекция выявляемых нарушений с целью предотвращения выкидыша или рождения глубоко недоношенного ребенка.

В настоящее время установлено, что 15-20% всех клинически диагностируемых беременностей заканчивается спонтанным прерыванием, из них 75-80% в сроки до 12 недель. Подобное явление, получившее название «очень ранние потери беременности», имеет место в популяции, вероятно, как фактор естественного отбора, препятствующий развитию генетически аномальных плодов [26].

При спорадическом выкидыше действие повреждающих факторов носит преходящий характер, без нарушения ЖРС в последующем. Вместе с тем в группе женщин, потерявших первую беременность существует категория больных (3-5%), в организме которых присутствуют эндогенные факторы препятствующие нормальному развитию эмбриона/плода. В последующем это приводит к повторным прерываниям беременности, тек симптомокомплексу ПНБ. Так, установлено, что риск потери беременности после первого выкидыша составляет 13-17%, что соответствует частоте спорадического выкидыша в популяции, тогда как после 2-х предшествующих самопроизвольных прерываний риск потери желанной беременности возрастает более чем в 2 раза и составляет 36-38%. У женщин, не имеющих живых детей, т. е. страдающих первичным ПНБ вероятность выкидыша выше и составляет 40-45% после третьего самопроизвольного прерывания [84].

Согласно определению ВОЗ ПНБ принято считать наличие в анамнезе у женщины подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроки до 22 недель. Однако, учитывая вышеуказанный возрастающий с увеличением числа неудач риск потери желанной беременности большинство специалистов, занимающихся проблемой невынашивания, в настоящее время приходят к выводу, что достаточно двух последовательных выкидышей, чтобы отнести супружескую пару к категории ПНБ с последующим обязательным обследованием и комплексом мер по подготовке к беременности [56].

Исследования последних лет показали, что у женщин с ПНБ бактериальновирусная колонизация эндометрия встречается достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом. Так, вне беременности диагноз ХЭ гистологически верифицирован у 73% больных, в 87% случаев наблюдается персистенция условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии. Смешанная вирусная инфекция (вирус простого герпеса, Коксаки А, Коксаки В, энтеровирусы 6871, цитомегаловирус) сочетается с персистенцией 2-3 и более анаэробных и аэробных бактерий. Персистенция микроорганизмов характеризуется привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, Т- хелперов, синтезирующих различные цитокины. По-видимому, подобное состояние эндометрия препятствует созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, необходимой для формирования защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода [97].

Обследование вне беременности больных с ПНБ обязательно должно включать бактериологическое исследование отделяемого цервикального канала и при обнаружении патогенных микроорганизмов определение их чувствительности к антибиотикам. Проведение антибактериальной терапии, подобранной индивидуально, помогает нормализовать иммунологические процессы в эндометрии, создать благоприятные условия для последующей имплантации и предотвратить инфекционное поражение эмбриона. Целесообразно сочетать АБТ с приемом метронидазола либо клиндамицина, воздействующих на анаэробную флору [81].

При ведении больных с персистирующей вирусной инфекцией основное внимание уделяется нормализации иммунных процессов для избежания обострений во время беременности. Опасность для плода представляет только первая встреча организма с вирусами простого герпеса и цитомегаловируса у серонегативных женщин.

При выявлении герпес-вирусной инфекции проводится ее лечение с последующей профилактикой рецидивов. При генитальной герпетической инфекции, независимо от уровня поражения ЖРС, показано проведение как базисной (противовирусной) терапии, так и лечение сопутствующих заболеваний [86].

Базисные виды лечения:

а) Блокада репродукции вируса простого герпеса в режиме эпизодической или супрессивной терапии. Применяют ацикловир по 0,2 г 5 раз в сутки в течение 5 дней при легком течении инфекции (обострения 1 раз в 6-8 месяцев) и по 0,2 г 4 раза в сутки в непрерывном режиме в течение 2-2,5 месяцев - при ее частых рецидивах (обострения 1 раз в 30-90 дней).

Наиболее современным и эффективным противовирусным препаратом является валацикловир. Валацикловир представляет собой пролекарство - L- валиновый эфир ацикловира. После всасывания в кровь валацикловир почти полностью превращается в ацикловир под влиянием печеночного фермента валацикловир-гидролазы. Образовавшийся ацикловир проникает в пораженные вирусом клетки, где под влиянием вирусного фермента тимидинкиназы превращается в монофосфат, затем - в дифосфат и активный трифосфат. Трифосфат ацикловира угнетает ДНК-полимеразу и тем самым нарушает репликацию ДНК вируса простого герпеса. Следовательно, высокая избирательность валацикловира в отношении тканей, пораженных вирусом, объясняется тем, что первый этап цепи реакций фосфорилирования опосредуется ферментом, вырабатываемым самим вирусом. Валацикловир назначают по 0,5 г 2-3 раза в день в течение 5-10 дней. Длительность и дозу препарата подбирают индивидуально с учетом формы и тяжести вирусного заболевания;

б) На фоне блокады репликации вируса - стимуляция неспецифической

резистентности организма в зависимости от показателей иммунного и интерферонового статуса больных (декарис (левамизол), препараты

иммуноглобулина, индукторы интерферона, энзимотерапия и др.);

в) Одновременное или последовательное использование специфического противогерпетического иммуноглобулина по 3,0 мл внутримышечно 1 раз в 3-5 дней, на курс 5 инъекций;

г) Стимуляция специфической резистентности организма (при условии увеличения межрецидивного периода в 1,5-2 раза) герпетической вакциной по 0,25 мл внутрикожно в руку 1 раз в 3 дня (всего 5 инъекций), после чего перерыв в лечении 2 недели и затем еще 5 инъекций по 0,25 мл 1 раз в 7 дней. Курс ревакцинации - через 6 месяцев;

д) Местное применение специфических мазей на основе ацикловира (зовиракс и

др.).

При диагностике цитомегаловирусной инфекции проводится этиотропная противовирусная терапия. Четких рекомендаций по профилактике и лечению ЦМВ- инфекции нет. Идеальный противовирусный препарат должен иметь высокую клиническую эффективность, селективность по отношению к вирусу, полную безопасность для организма человека, вирусоцидное действие. Из-за отсутствия в настоящее время препаратов, которые полностью отвечали бы вышеуказанным требованиям по отношению к ЦМВ, профилактика и лечение данной инфекции представляет определенные трудности. Обязательной является коррекция показателей иммунитета, интерферонового статуса. При ЦМВ-инфекции рекомендуют проводить курсовую пассивную иммунизацию противоцитомегаловирусным иммуноглобулином по 3 мл внутримышечно 1 раз в 3 дня, на курс 5 инъекций. Более эффективен нормальный человеческий иммуноглобулин по 0,25 г/кг через день внутривенно капельно, 3 введения на курс. Можно назначать иммуномодуляторы (Т-активин, циклоферон, иммунофан), критерием их эффективности служит положительная динамика показателей клеточного звена иммунитета. Применяют также цитотект (в виде 10% раствора иммуноглобулина с высоким содержанием анти-ЦМВ IgG) внутривенно капельно по 2 мл/кг каждые 2 дня до 8-10 раз под контролем серологических показателей. Перспективно использование интерферонов - виферона по 0,5-1 млн. МЕ 2 раза в день в ректальных свечах в течение 15-20 дней. В профилактику и лечение ЦМВ-инфекции целесообразно включать системную энзимотерапию (вобэнзим по 5 драже 3 раза в день или флогэнзим по 2-3 таблетки 3 раза в день за 30 мин до еды в течение 1-1,5 месяцев) [98].

В первом триместре беременности при обострении вирусной инфекции целесообразно внутривенное капельное введение иммуноглобулина в дозе 25,0 мл через день трехкратно или препарата октагам в дозе 2,5-5 г (50-100 мл). У вирусоносителей с частыми обострениями необходимо провести подобные курсы во II и III триместрах беременности [86].

Коррекция выявленных нарушений должна быть своевременно начата и проведена. При наступлении беременности с ранних сроков необходимо назначение спазмолитических препаратов, из которых наиболее эффективным и безопасным является дротаверин (как при пероральном, так и при парентеральном введении).

Использование дедрогестерона, ранее применяемого для коррекции гормональных нарушений (недостаточности лютеиновой фазы, при лечении гиперандрогении и др ), в настоящее время приобрело новое значение в связи с описанным иммунокорригирующим эффектом этого препарата. Так, установлено, что дедрогестерон модулирует иммунный ответ беременной женщины от отторжения плода к его защите путем обеспечения достаточной активации прогестероновых рецепторов и последующей индукцией PIBF (прогестерон индуцируемого блокирующего фактора). PIBF представляет собой протеин массой 35 килодальтон, продуцируемый CD56 клетками и мононуклеарами периферической крови после активации рецепторов к прогестерону PIBF в свою очередь, определяет снижение активности аллоиммунных реакций, в том числе подавление естественных киллеров и обеспечение иммунного ответа по типу превалирования Т-хелперов 2 типа. Таким образом, назначение дедрогестерона в дозе 20 мг в сутки на ранних этапах гестации оказывает иммуномодулирующее воздействие и предотвращает реакции отторжения эмбриона [146].

Больные с ПНБ представляют собой группу «риска» по развитию ФПН, гипотрофии плода, хронической внутриутробной гипоксии плода. В этой связи с ранних сроков целесообразно, помимо патогенетической и симптоматической терапии, проводить комплекс мер, направленных на профилактику плацентарной недостаточности, а также оценку функционирования фето-плацентарного комплекса [100, 279].

ФПН определяется как причина ЗВУР, внутриутробной гипотрофии и гипоксии и в конечном итоге - возможности внутриутробной гибели плода. При патологическом течении беременности - гестозе, ВУИ, ЭГП, всегда в той или иной степени отмечается ФПН. Однако компенсаторные изменения в плаценте чаще всего сдерживают развивающуюся патологию. При тяжелой патологии происходит ЗВУР, его гибель на различных сроках беременности или рождение плода с гипотрофией и гипоксией [147, 293].

Принципиально важным вопросом является отношение к ФПН, как к самостоятельному клиническому синдрому или симптомокомплексу, сопровождающему основное патологическое состояние. Анализ литературы показывает, что чаще всего ФПН рассматривается отдельно от той причины, которой она обусловлена. Констатируется нарушение кровообращения в сосудах фетоплацентарного комплекса вследствие гиповолемии, тромбоза и повышения резистентности сосудов и делается вывод о недостаточном снабжении плода кислородом, наличии трофической недостаточности. После чего следуют рекомендации по улучшению микроциркуляции и доставке кислорода. Однако в тени остаются причины, вызвавшие ФПН, и лечение основного заболевания не всегда связывают с профилактикой и лечением ФПН [278].

ФПН развивается при осложненной беременности, особенно часто при гестозе, ВУИ, аутоиммунной патологии. Работы последних лет свидетельствуют о различных компенсаторных возможностях при ФПН, свойственных различным патологическим состояниям. Следовательно, отдельно рассматривать лечение ФПН можно лишь в ограниченном объеме, так как лечение основного заболевания существенно влияет на ФПН [163].

Диагностика ФПН основана на выявлении признаков синдрома ЗВУР или хронической и острой гипоксии плода. Ведущими признаками ФПН являются ультразвуковые критерии биометрии плода, существенное значение имеет определение хорионического гонадотропина и плацентарного гонадотропина. Наиболее ранние проявления ФПН (еще до заметной ЗВУР) нарушения кровообращения в фетоплацентарном комплексе (в сосудах плаценты и плода).

В клинической практике наиболее часто выделяют первичную и вторичную ФПН. При первичной ФПН структурные изменения обнаруживаются в строении, расположении и прикреплении плаценты и созревании ворсин хориона. Вторичная ФПН развивается во II-III триместрах беременности на фоне сформировавшейся плаценты и осложненного течения беременности и характеризуется инволюционнодистрофическими и воспалительными ее изменениями [163].

Как первичная, так и вторичная ФПН могут иметь острое и хроническое течение. В развитии острой ФПН важную роль играют нарушения маточноплацентарного кровообращения. Острая ФПН чаще развивается на фоне обширных инфарктов и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, вследствие чего наступает гибель плода и прерывание беременности [276]. Хроническая ФПН возникает в результате нарушения

компенсаторноприспособительных механизмов в сочетании с циркуляторными расстройствами и инволюционнодистрофическими процессами [147].

В клинической практике важно различать относительную и абсолютную ФПН. Срыв одного из звеньев физиологической адаптации материнского организма к беременности приводит к «дезадаптационной болезни», которая может проявляться гипертензивными нарушениями, острой (отслойка плаценты) или хронической ФПН. При сохраненных компенсаторных реакциях в плаценте ее недостаточность не нуждается в лечении, а беременность в этих случаях может закончиться своевременными родами жизнеспособным и здоровым ребенком. Однако возможна и ЗВУР. При неблагоприятной акушерской ситуации такая форма ФПН способствует развитию гипоксии плода [149].

Наиболее тяжелой формой является абсолютная недостаточность плаценты, свидетельствующая об истощении компенсаторных механизмов плаценты. Эта форма патологии сопровождается ЗВУР и гипоксией плода, вплоть до его внутриутробной гибели. Беременность у таких женщин протекает на фоне угрожающего аборта или преждевременных родов. В клинической практике нередко наблюдаются переходные виды ФПН [163].

Выделяют две основные формы хронической недостаточности плаценты [8]:

1) нарушение питательной функции (трофическая недостаточность), при которой нарушается всасывание и усвоение питательных продуктов, а также синтез собственных продуктов обмена веществ плода;

2) дыхательная недостаточность, заключающаяся в нарушении транспорта кислорода и углекислоты.

Две формы нарушения функции плаценты могут существовать самостоятельно или сочетаться друг с другом. Они могут лежать в основе патогенеза как первичной, так и вторичной ФПН.

К основным звеньям патогенеза ФПН относятся нарушения маточноплацентарного и плодово-плацентарного кровообращения, метаболизма, синтетической функции и состояния клеточных мембран плаценты. Патология маточноплацентарного кровообращения характеризуется тремя важнейшими моментами: нарушением притока крови в межворсинчатое пространство,

затруднением оттока крови из него и изменениями реологических и коагуляционных свойств крови матки [44].

Основными направлениями профилактики и лечения ПН и ЗВУР являются воздействия, направленные на улучшение маточноплацентарного кровообращения и микроциркуляции, нормализацию газообмена в системе мать-плод, улучшение метаболической функции плаценты, восстановление нарушенной функции клеточных мембран [12, 44].

В последние годы значительно расширился арсенал лекарственных средств, назначаемых для предупреждения нарушений внутриутробного роста при ФПН, сопровождающейся дефицитом кислородного снабжения плода. Эффект применяемых лекарственных средств реализуется в основном на уровне микроциркуляторного русла плаценты. При этом условно выделяют средства, действующие на сосудистый компонент кровотока и на реологические свойства и антикоагулянтный потенциал крови [235].

К числу лекарственных средств, оказывающих воздействие на сосудистый компонент маточноплацентарного сосудистого бассейна, относятся бета- адреномиметики. Их клинический эффект обусловлен снижением тонуса и амплитуды сокращений матки, общего периферического сосудистого сопротивления, диастолического артериального давления, учащением частоты сердечных сокращений без существенного снижения АД. Под их воздействием значительно возрастает пульсовое АД и минутный объем сердца, увеличивается гемоперфузия матки и фетоплацентарного бассейна. К данной группе относятся ренотерол, тербуталин, гексопреналин. При чрезмерной активности мускулатуры матки и острой гипоксии плода внутривенное введение бета-адреномиметиков матери способствует улучшению маточно-плацентарного кровотока. Однако при гипоксии, развившейся на фоне ФПН, сопровождающейся глубокими морфологическими изменениями в плаценте, эффект от применения препаратов данной группы не достигается. Фармакологический токолиз может оказывать благоприятное влияние на маточно-плацентарное кровообращение лишь при ФПН функционального характера. Кроме того, применение данных препаратов при гиповолемии ограничено, поскольку сосудорасширяющий эффект при низком систолическом АД может способствовать снижению маточноплацентарного кровотока [44, 84].

Улучшение транспорта кислорода к плоду может быть достигнуто использованием сосудорасширяющих средств и препаратов, нормализующих процессы микроциркуляции в плаценте и матке (например, аминофиллин, ксантинола никотинат) [163].

В последние годы широкое применение в лечении ФПН нашли препараты группы троксерутина. По данным ряда авторов, эти препараты действуют на патогенетические звенья развития ФПН, включаясь в процессы метаболизма, участвуют в регуляции энергообеспечения, корригируя нарушенные компенсаторные возможности организмов матери и плода [149].

Для улучшения маточноплацентарного кровообращения используют внутривенные инфузии реополиглюкина, декстранов. В связи с тем, что в развитии хронической ФПН существенное место занимают морфофункциональные изменения в плаценте в виде микротромбозов, гематом и инфарктов, мероприятия, направленные на улучшение реологических свойств крови, могут способствовать нормализации периферического кровотока, в том числе в бассейне маточноплацентарного круга кровообращения. К ним относится применение гепарина (гепарин-Рихтер) и его низкомолекулярных фракций [44, 149].

4.6.