<<
>>

Особенности развития вирусной инфекции сосудистой стенки.

Одной из отличительных черт вирусов группы герпеса, включая ЦМВ и ВПГ, является их способность вызывать длительно, иногда на протяжении всей жизни, персистирующую (латентную) инфекцию, с периодами реактивации.

Механизмы развития латенции и реактивации вирусов мало исследованы [Oldstone, 1991]. Известно, что после проникновения в организм и короткого периода первичной инфекции вирус попадает в ткань-мишень, где и переходит в латентное состояние. В случае ВПГ-1 такой тканью, как правило, является нервная и/или эпителиальная [Hajjar, 1991], для ЦМВ местом латенции становятся моноциты и эпителий слюнных желез [Persoons, 1994].

Между тем, появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что местом латенции герпесвирусов могут являться клеточные элементы сосудистой стенки: эндотелий [Но et al,\9№, Toorkey, Carrigan, 1989; Myerson et al, 1984; Sedmak et a/,1990] и ГМК [Persoons et al,1994; Melnick et al', Hajjar, 1991, Hendrix et al, 1991]. Кроме этого, ЦМВ и ВПГ способны инфицировать культивируемые клетки [Но et al, 1984; Nahmias, Josey, 1978]. Относительно недавно, появились данные о возможности инфицирования ЭК человека не только ЦМВ и ВПГ, но и ВЭБ [Jones et

al, 1995]. До этого считалось, что этот вирус размножается в основном в месте его проникновения в организм - в эпителии ротовой полости и носоглотки, а местом его латенции являются В-клетки [Straus et al, 1993]. При этом одной из особенностей ВЭБ-инфицированных ЭК является высокий уровень перманентной продукции ИЛ-6 даже в отсутствие дополнительной стимуляции.

5.2. Адсорбция вирусных частиц и инфицирование.

Несмотря на достигнутые успехи, пути проникновения герпесвирусов в клетку нельзя назвать до конца изученными. Это связано со сложностью строения вирусной частицы (вириона). Так, вирус простого герпеса представляет собой крупный ДНК-содержащий вирус, нуклеокапсид которого окружен оболочкой.

В состав оболочки входят, по крайней мере, семь специфических вирусных гликопротеинов, обозначенных, как gB, gC, gD, gE, gG, gH и gl (Herold et al, 1991]. Половина из них (gB, gC, gD, gH) принимают самое непосредственное участие во взаимодействии вируса с клеткой-мишенью и пенетрации. Установлено, что начальные стадии взаимодействия включают связывание вируса (адсорбцию) на гепарансульфаты клеточной поверхности; в процессе участвуют gB, gC и gD [Hajjar, 1991; WuDunn, Spear, 1989]. Более поздние исследования показали, что в случае эндотелиальных или гладкомышечных клеток последующие стадии проникновения вируса могут быть связаны с использованием FGF-рецептора [Kaner et al, 1990; Baird et al, 1990]. Эффективность инфицирования может быть снижена более чем вдвое, при блокаде высоко-аффинного FGF-рецептора самим пептидом. Кроме этого, мутантные вирусы, лишенные gD, являющегося, по всей видимости, лигандом для FGF-рецептора, сохраняют способность к адсорбции, но не способны проникать внутрь клеток [Fuller, Spear, 1987; Johnson, Ligas, 1988; Muggeridge et al, 1988].

5.3. Особенности метаболизма инфицированных клеток

Инфекция ЭК ЦМВ затрагивает сразу несколько каскадов воспалительных реакций. С одной стороны, так же, как ВПГ-1, этот вирус способен вызывать литическое (хотя и не столь выраженное) поражение клеток эндотелия, сопровождающееся неадекватной репарацией. С другой, - включение вирусного генома в геном ЭК изменяет клеточный метаболизм и усиливает продукцию различных ростовых факторов [Hajjar,1991; Melnick etal, 1990]. Кроме этого, одним из изменений метаболизма инфицированных ЦМВ ЭК является нарушение экспрессии антигенов I и II класса гистосовместимости [Koskinen et al, 1994; Scholz et

al, 1992; Bruggeman et al, 1986; Ustinov et al, 1993; Sedmak et al, 1994]. Отчасти, это связано с тем, что некоторые ранние гены ЦМВ кодируют белки, гомологичные антигенам HLA-DR [Fujinami etal, 1988]. Синтезированные пептиды могут заменять на поверхности ЭК эндотелиальные антигены и способствовать активации Т-клеток.

Кроме этого, в ходе развития ЦМВ-инфекции активированные лимфоциты секретируют значительные количества ИФН-у, дополнительно усиливающего экспрессию эндотелием HLA-DR [von Willebrand et al, 1986]. И то и другое способно запустить иммунный ответ, направленный против трансплантата и вызвать его отторжение.

Экспрессия МКА также меняется в ЦМВ-инфицированных ЭК. Хотя ЦМВ не вызывает непосредственного изменения экспрессии Е-селектина и VCAM-1, инфицированные клетки утрачивают способность отвечать усилением их экспрессии на добавление TNF-a, экспрессия ICAM-1, напротив, прогрессивно возрастает [Sedmak et al, 1994].

Развитию воспалительных реакций в сосудистой стенке способствует также активация моноцитов при их инфицировании ЦМВ: клетки повышают синтез и секрецию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-1р и TNF-a [Dudding et al, 1989]. Последний, кстати, способствует реактивации ЦМВ-инфекции в лейкоцитах [Sanz et al, 1997].

Дополнительным фактором, влияющим на развитие патологического процесса в сосудистой стенке в случае инфекции, вызванной ВПГ-1, является способность этого вируса вызывать, так называемое, цитопатическое действие в клетках-мишенях [Hajjar, 1991], приводящее в конечном результате к их гибели. Однако, метаболизм ВПГ-инфицированных ЭК изменяется еще на ранних стадиях развития инфекции. Так, один из белков, кодируемых вирусным геном и экспрессируемых ВПГ-инфицированными ЭК (gE) способен функционировать, как Fc-рецептор, другой - gC — как рецептор комплемента [Friedman et al, 1984; Cines et al, 1982; Para et al, 1982; Johnson et al, 1988]. Кроме этого, gC способствует возникновению тромботических осложнений в результате активации фактора Ха системы свертывания крови при его связывании с gC и образованию тромбина из протромбина [Hajjar, 1991]. Последний, аутокринно, активирует ЭК: как инфицированные, так и расположенные по току крови неинфицированные клетки начинают экспрессировать Р-селектин, являющийся основным рецептором для моноцитов [Hajjar, 1991; Etingine/aZ, 1990,1991].

6.

Структурно-функциональные особенности различных типов культивируемых клеток в условиях невесомости и моделируемой гипогравитации

Под гравитацией подразумевается распределение силы тяжести на поверхности Земли или в ее непосредственной близости. Абсолютное значение силы тяжести принято считать равным 9.8127 микрогалл (мкГ) и создающим ускорение (g) равное 9.81 м/сек2. Влияние силы тяжести на все находящиеся на Земле физические тела (и живые, и неживые) постоянно и неизбежно. Полностью избавиться от силы тяжести невозможно. Однако в условиях космического полета вес тела может многократно уменьшиться и составлять примерно Ю"6 от наземного. Подобные условия принято называть состоянием микроіравитации (невесомости). При значении этого показателя выше, чем IO*4 g говорят о гипогравитации.

К настоящему времени накопилось достаточно сведений, подтверждающих влияние измененной гравитации на состояние различных физиологических систем как растительных, так и животных организмов, включая человека. Исследования, проведенные в модельных ситуациях и условиях реального космического полета, свидетельствуют, что, вряд ли найдется система, неизменно функционирующая в условиях гипогравитации и невесомости. Между тем, несмотря на весьма солидный объем данных, полученных в результате исследования гравитационной биологии различных одно- и многоклеточных систем, проблема до настоящего времени остается на уровне умозрительных и часто противоречивых концепций. Такое положение объясняется не только отсутствием четкой методологической базы для проведения подобных исследований, но и недостатком экспериментальных моделей, особенно, применимых для изучения влияния микрогравитации на организм человека. В результате, вопрос о механизмах влияния гравитационного фактора на организм человека на клеточном уровне до сих пор остается открытым [Парфенов, 1988; Таирбеков, 1994, 1996, 1997; Tairbekov, 1996].

Наиболее изученной можно, по-видимому, назвать реакцию опорно­двигательного аппарата, который одним из первых претерпевает структурные изменения в условиях длительных пониженных физических нагрузок. И хотя гипотрофия мышечной ткани и ее иннервация могут быть, в значительной мере, скорректированы комплексом упражнений и миостимуляции, проблема адаптации опорно-двигательного аппарата остается актуальной. Именно этот факт одним из первых подтолкнул исследователей к необходимости углубленного анализа механизмов воздействия невесомости на клеточные элементы костной, мышечной и нервной ткани в экспериментах in vitro. Результаты, полученные с помощью

горизонтального клиностата, доказали, что моделируемая гипогравитация в значительной мере ингибирует формирование нервно-мышечных синапсов в совместной культуре миоцитов и спинальных нейронов [Gruener, Hoeger, 1990, 1991]. Позднее, было показано, что дифференцировка и функциональная активность (продукция остеокальцина) остеобласт-подобных клеток человека также страдают в условиях измененной гравитации [Kunisada et al, 1997].

Как это не удивительно, наибольшие успехи были достигнуты при изучении реакции на гипо- и микрогравитацию клеточных элементов периферической крови и, в первую очередь, клеток иммунной системы. Впрочем, это можно объяснить доступностью материала, как для клинических, так и для клеточно-биологических исследований. В ходе этих работ было установлено, что в условиях микро- и гипогравитации Т-лимфоциты и моноциты человека претерпевают ряд существенных изменений: резко снижается клеточный ответ на митогенную стимуляцию [Cogoli et al, 1990; Cogoli, 1993; Cogoli, Cogoli-Greuter, 1997], изменяется экспрессия цитокинов (интерлейкинов 1 и 2, ИФН-у и TNF-a) и их рецепторов (Cogoli et al, 1990; Nash et al, 1991; Walther et al, 1998]. Что же касается других тканей человека, то за исключением нескольких работ, посвященных изучению жировой ткани [Barbe et al, 1998], культивируемых фибробластов (Таирбеков, 1997; Longkind et al, 1996] и некоторым особенностям метаболизма и васкуляризации опухолей [Chopra et al, 1997; Rijken et al, 1991], подобные исследования не проводились.

Еще одним объектом, постоянно привлекающим повышенной внимание исследователей при изучении действия факторов космического полета, является сердечно-сосудистая система. Это связано с тем, что одним из эффектов невесомости является перераспределение крови в микроциркуляторном русле в связи с потерей гидростатического давления, что влечет за собой снижение объема циркулирующей крови и изменение регуляции сосудистого тонуса. Это, в свою очередь, проявляется в последующем ортостатической неустойчивостью и снижением физической работоспособности [Arbcille et al, 1996; Short, 1998]. Одной из причин этого явления до последнего времени считалось изменение реактивности периферических сосудов. Более того, результаты некоторых исследований говорят в пользу непосредственного участия клеточных элементов сосудистой стенки в формировании ответа организма на микрогравитацию [Convertino et al, 1997].

Это крайне интересно в связи с тем, что именно эндотелий является одним из основных регуляторов сосудистого тонуса (через его взаимодействие с сосудистыми гладкомышечными клетками) [Bassenge, 1986; Vanhoutte, Mombouli, 1996] и,

следовательно, может играть не последнюю роль в поддержании нормального функционирования сердечно-сосудистой системы в условиях невесомости. С другой стороны, общая масса эндотелиальных клеток (ЭК) в организме взрослого человека достаточно велика и может достигать 1.5 кг [Bassenge, 1986]. Это позволяет сравнивать эндотелий (по массе) с такими солидными органами, как печень или легкие. Хотя, справедливости ради, следует отметить, что большинство паренхиматозных органов, участвующих в регуляции кровотока, в значительной мере состоят из того же эндотелия. Наконец, эндотелий является не только мишенью большинства из известных биологически активных соединений, но и способен продуцировать многие из них, активно влияя как на локальные реакции, так и на состояние организма в целом.

Тем не менее, несмотря на, казалось бы, очевидную необходимость изучения возможных реакций эндотелия на измененную гравитацию, подобная информация на сегодняшний день в литературе отсутствует. Между тем, исследования в этой области могли бы не только расширить сложившиеся представления о клеточной биологии эндотелия и сосудистой стенки человека, но и помочь в разработке комплекса мер по устранению негативного воздействия невесомости на сердечно­сосудистую систему космонавтов.

<< | >>
Источник: РОМАНОВ Юрий Аскольдович. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОТЕЛИЯ ЧЕЛОВЕКА В НОРМЕ И ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ. Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук. Москва - 2003 г. 2003

Скачать оригинал источника

Еще по теме Особенности развития вирусной инфекции сосудистой стенки.:

  1. ТЕМА № 19 БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, АНЕМИЯХ, ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК, САХАРНОМ ДИАБЕТЕ, ВИРУСНОМ ГИПАТИТЕ, ТУБЕРКУЛЕЗЕ
  2. Системная красная волчанка
  3. Глава 14. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ
  4. Респираторно-синцитиальная инфекция (РС-инфекция)
  5. Менингококковая инфекция
  6. Вирусные гепатиты (общая характеристика)
  7. ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ B
  8. 11.8. Неврологические проявления ВИЧ‑инфекции (нейроСПИД)
  9. СПЕЦИФИЧЕСКИЕ БОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
  10. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙАНАТОМИИ ВУКРАИНЕ
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -