<<
>>

3.2. Повреждение эндотелияокисленными производными холестерина

Еще одним общепризнанным фактором риска возникновения сосудистой патологии и связанных с этим клинических проявлений является гиперхолестеринемия. При этом основное негативное воздействие на метаболизм клеточных элементов сосудистой стенки оказывает не сам холестерин, а различные продукты его модификации, в частности, оксистеролы [Baranovski etal, 1982; Peng et

al, 1978].

Оксистеролы обнаруживаются во многих холестеринсодержащих пищевых продуктах [Naber, Biffert, 1982; Peng et al, 1984], причем скорость их образования значительно возрастает при термической обработке или при воздействии радиации [Horvath, 1966; Smith, 1967; Taylor, 1979]. Обладая сходством молекулярной структуры с холестерином, оксистеролы способны конкурировать с ним за идентичные места связывания на клеточной поверхности [Bing, Sanna, 1975; Peng et al, 1979, 1984; Sarma, 1976], замещать холестерин в мембранах клеток [Bruckdorfer et al, 1969; Hsu et al, 1980; Mills et al, 1980; Yachnin et al, 1979] и влиять на внутриклеточный метаболизм липидов [Bell et al, 1976; Chin et al, 1985; Kandutch et al, 1977; Peng et al, 1979, 1984, 1985]. Некоторые из представителей этого ряда веществ (в отличие от очищенного холестерина) оказались высоко токсичными по отношению к целому ряду клеточных типов [Baranovski et al, 1982; Peng et al, 1978], в том числе, к эндотелию [Henning et al, 1987; Peng et al, 1985].

В ходе серии предварительных экспериментов на ЭК аорты 1-3 пассажа было установлено, что один из представителей группы оксистеролов - холесган-3р,5а,6р- триол (далее - триол) - в диапазоне концентраций от 5 до 25 мкг/мл способен оказывать на клетки повреждающее действие. Вначале, наблюдалось увеличение проницаемости клеточных мембран для радиоактивного изотопа хром-51, затем, при более продолжительном воздействии — снижение числа жизнеспособных клеток, их ошаривание и открепление от поверхности культурального пластика.

Чувствительность культур к триолу зависела от стадии роста клеток: одни и те же концентрации агента были наиболее токсичны в растущих, активно пролиферирующих культурах. Напротив, клетки, находящиеся в стадии контактного торможения пролиферации, обладали более высокой устойчивостью к повреждающему действию. Так, при концентрации триола, равной 15 мкг/мл, в течение 24 часов повреждалось, в среднем, около 90 % растущих и менее 60 % конфлуэнтных клеток.

3.2.1. Устойчивость ЭК в культурах из зон НПА и ВПА к повреждающему действию триола

При сравнении устойчивости к повреждающему действию триола ЭК, выделенных раздельно из зон с различной предрасположенностью к атеросклерозу, была выявлена высокая вариабельность культур, полученных от разных доноров. Поэтому, для получения данных для последующего статистического анализа, для каждой из исследованных культур строились дозовые зависимости. Типичный ход

кривых, отражающих изменение числа жизнеспособных клеток в культурах из зон НПА и ВПА через 24 часа инкубации с различными концентрациями триола, представлен на рисунке 30.

Рисунок 30.

Слева - дозовая зависимость изменения числа жизнеспособных клеток в культурах ЭК из зон НПА и ВПА через 24 часа инкубации с Триолом. Стрелкой отмечена концентрация Триола, при которой различия максимальны.

Справа - результаты сравнения по 6 аортам.

Отчетливо видно, что клетки в культуре из зоны ВПА обладают более высокой чувствительностью к действию повреждающего агента. В дальнейшем, с помощью аналогичных кривых были рассчитаны концентрации триола, вызывающие в течение 24 часов гибель около половины (50.0+5.2 %) клеток в культурах из зон ВПА и соответствующие изменения жизнеспособности ЭК в параллельных культурах из НПА зон. Полученные результаты суммированы в таблице 6. Через 1- 2 часа после добавления триола вид культур изменялся примерно так же, как и в

Воз­

раст

Триол

LDso

Число клеток
НПА ВПА
1. 34 35 98.5+8.6 48.0+4.3*
2. 36 40 90.5+4.6 54.0+5.1*
3. 21 33 74.5+6.6 40.5+3.5* Таблица 6.
4. 58 29 66.0+2.8 58.0+2.0 Сравнительная устойчивость к
5. 38 26 99.0+6.5 41.0+3.2* повреждающему действию триола
6. 35 29 51.0+4.1 53.0+1.9 ЭК в культурах из зон НПА и ВПА
7. 34 29 76.0+4.6 49.0+2.6* аорты человека.
8. 20 29 74.5+4.8 42.5+1.8*
9. 30 43 65.5+2.3 51.0+2.1*
Среднее 77.3+16.1 48.6+6.2

случае воздействия гипертермии. По-видимому, в формировании ответа клеток на триол участвуют те же внутриклеточные системы.

На это, в частности, указывают данные работы Кабаевой и соавт.: при повреждении клеток триолом цАМФ- повышающие препараты обладают защитным эффектом, как по проницаемости

клеточных мембран, так и по числу жизнеспособных клеток [Кабаева и др., 1989; Кабаева, 1990]. Если учесть, что подъем внутриклеточного цАМФ с помощью активаторов аденилатциклазы (форсколин) или проникающих аналогов (8-бром- цАМФ) способствует репарации механически поврежденного монослоя ЭК [Smirnov et al, 1988] и повышает устойчивость клеток к тепловому воздействию (см. выше), то этот механизм может являться достаточно универсальным и эффективным способом защиты эндотелия от различных видов повреждения - механического, физического и химического.

Однако, подъем цАМФ достаточно кратковременен, и при более продолжительных временах воздействия наступает повреждение клеток: сначала повышение проницаемости клеточных мембран для хрома-51, а затем открепление и гибель ЭК. Дополнительная активация защитных механизмов с помощью цАМФ- повышающих препаратов способствует более длительному сохранению повышенного уровня цАМФ, что, по-видимому, и определяет их защитный эффект.

При более продолжительном воздействии повреждающего фактора, когда защитные механизмы истощаются, гибель клеток все же происходит. В случае гипертермии нарушение целостности монослоя усугубляется еще и тем, что гибель значительной части клеток не сопровождается подъемом пролиферативной активности оставшихся жизнеспособных: включение [3Н]-тимидина заблокировано практически полностью даже при добавлении такого мощного стимулятора пролиферации ЭК, каким является форболовый эфир ФМА. Это означает, что пролиферация клеток, как один из механизмов поддержания целостности монослоя, в данной системе не работает. В связи с этим, интересным представляется тот факт, что при активации системы цАМФ с помощью форсколина, основная нагрузка по поддержанию целостности монослоя ложится на распластывание ЭК и сохранение межклеточных контактов между ними, несмотря на гибель половины клеток. Результатом этого является появление в культуре субпопуляции сильно распластанных ЭК, отчетливо заметной на микрофотографиях и гистограммах распределения клеток по площади, т.е. возникновение морфологическое гетерогенности эндотелия.

Таким образом, морфологическая гетерогенность эндотелия, являющаяся одной из наиболее характерных особенностей эндотелия магистральных сосудов человека in situ, отчасти, может носить функциональный характер и отражать репаративные процессы в ответ на повреждение.

<< | >>
Источник: РОМАНОВ Юрий Аскольдович. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОТЕЛИЯ ЧЕЛОВЕКА В НОРМЕ И ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ. Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук. Москва - 2003 г. 2003

Скачать оригинал источника

Еще по теме 3.2. Повреждение эндотелияокисленными производными холестерина:

  1. Системная красная волчанка
  2. механизмы повреждения печени вирусной природы.
  3. 2.1. Митохондрии как первичный объект повреждения ииндукции пероксидативного состояния в клетке
  4. 2.3. Канцерогенная направленность и следствия глобальнойпероксигенации в клетке
  5. Бронхиальная астма у детей, проживающих в условиях санитарно-гигиенического неблагополучия
  6. Особенности клиники и диагностики гепатобилиарных нарушений у детей, проживающих на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия
  7. 5.2.1. Препараты преимущественного действия на Т-систему.
  8. 2). Отравления транквилизаторами (производные бензодиазепина)
  9. Повреждения черепа.
  10. Повреждения позвоночника.
  11. 8.2.4. Травматические повреждения почек
  12. 5.Повреждения поджелудочной железы
  13. Механизмы клеточного повреждения при шоке
  14. ХОЛЕСТЕРИН
  15. Повреждение мембраны клетки
  16. 14.3. Повреждение мембран биологически активными агентами
  17. ОГЛАВЛЕНИЕ
  18. Оценка повреждающего действия химических и физических факторов
  19. Повреждение и репарация эндотелия
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -