Значение патологии ЛОР- органов в структуре заболеваемости группы чаего болеющих детей.

Тесная анатомическая и функциональная взаимосвязь верхних дыхательных путей и ЛОР-органов обуславливает доминирующее положение патологии ЛОР-органов в структуре общей заболеваемости ЧБД.

Известно, что частота хронической бронхолегочной патологии у ЧБД в последнее десятилетие возросла более чем в 3 раза. Утяжеление течения этих процессов связывают в т.ч. с наличием очагов хронических инфекций, в первую очередь в ЛОР-органах. По данным различных авторов ЛОР- патология сопровождает хронические неспецифические заболевания легких (ХНЗЛ) у детей от 50 до 71% случаев [53,83]. Что же касается структуры собственно ЛОР-патологии при ХНЗЛ, то она выглядела следующим образом: хронический гайморит - 17,4%, аллергическая риносинусопатия - 8,7%, хронический тонзиллит - 8,9%, хронический тонзиллит в сочетании с

хроническим гайморитом - 8,6%, хронический тонзиллит в сочетании с аденоидами - 21,7%, хронический тонзиллит в сочетании с хроническим фарингитом - 4,3% [83]. Весьма интересные данные приведены в работах [9,10], их которых следует, что по обращаемости у детей с одинаковой частотой регистрируются болезни глотки - 32,1% в сіруктуре, болезни уха - 31,1% в структуре.

С учетом высокой распространенности болезней глотки у детей, анализ по отдельным нозологическим формам по обращаемости показал, что наиболее часто регистрируются острые заболевания глотки - в 39% случаев, аденоиды - в 28,5% и гипертрофия небных миндалин - 17,8% случаев. Хронический тонзиллит у этих детей выявлен в 10% случаев, хронический фарингит в 4,6%. Аналогичный анализ по данным профилактических осмотров показал, что с одинаковой частотой встречаются аденоиды - 25,2% в структуре, гипертрофия небных миндалин - 25,2%, хронический тонзиллит - 24%, острые заболевания глотки - 17,7% и хронический фарингит - 7,8% в структуре. При этом у этих же детей, относящихся к группе ЧБД, патология глоточной миндалины достаточно часто сочетается с неврологическими нарушениями [48].

Как видно из приведенных данных литературы, патология ЛОР- органов занимает доминирующее положение в структуре заболеваемости группы ЧБД и эта патология затрагивает, в основном лимфоидное глоточное кольцо. Морфофункциональные особенности этой ткани обуславливают характер острого и хронического воспаления, происходящего в ней. При гиперплазии ткани лимфоидного глоточного кольца (в частности, аденоидных вегетаций) и сопутствующего воспаления первичная вирусная инфекция, являющаяся доминирующей у ЧБД, находит благоприятные

условия для персистенции и иммунодепрессивного воздействия на эффекторные механизмы местного иммунитета. Деструктивный эффект вирусной инфекции на функциональное состояние лимфоидной ткани служит, в свою очередь, “триггерным” механизмом запуска инфекционно­зависимых иммунопатологических состояний, а также аутоиммунных реакций [18,132,129,187]. При этом чаще всего встречаются поражения носоглоточной миндалины в виде аденоидных вегетаций и аденоидитов.

Необходимо отмстить условность анатомического разделения организованной лимфоидной ткани глоточного кольца в функциональном смысле, поскольку все миндалины, а именно - небные, носоглоточная, язычная и тубарные, являются составной частью единого органа местного иммунитсга. Преимущественное поражение какого-то фрагмента из них, проявляющегося в виде клинически манифестирующего симптомокомплекса по типу аденоидов или аденоидита, ангины или хронического тонзиллита, воспаления язычной миндалины, не являются свидетельством интактности остальных составляющих этого органа. Известны случаи генерализации воспалительного процесса в глотке. Как отмечают авторы [49] хронический тонзиллит и хронический аденоидит обычно рассматриваются как самостоятельные заболевания, но имеются все основания считать их взаимосвязанными воспалительными процессами. По этим же данным на рецидивирующие и хронические заболевания ЛОР-органов приходится до 20% общей заболеваемости детей и 22% временной нетрудоспособности матерей, связанной с уходом за больными детьми. Как упоминалось выше, среди ЧБД в возрасте до 4 лет хронический тонзиллит выявлялся у 37% детей.

Указанные особенности лимфоидной ткани глоточного кольца подчеркивают также следующее, важное в практическом плане, обстоятельство. Речь идет о известной взаимосвязи персистенции

ревматогснных и нефритогенных штаммов ^-гемолитического стрептококка группы А в этой ткани и развитием ревматизма и определенных форм гломерулонефрита. Не следует связывать развитие этих тяжелейших заболеваний исключительно с наличием хронического тонзиллита. С такой же долей вероятности другие составляюіцие лимфоидного глоточного кольца могут быть источником инфекции и АГ-специфической сенсибилизации, как триггерных механизмов системных процессов [60,107,110,118]. Это тем более актуально, в связи с тем, что доля аденоидных вегетаций и аденоидитов в структуре заболеваемости ЛОР-органов у ЧБД несравненно выше, нежели доля хронических тонзиллитов.

В контексте указанных проблем возникает необходимость разработки дополнительных критериев для хирургического лечения аденоидных вегетаций и хронических тонзиллитов. Известно, что эти заболевания являются наиболее частым обьектом хирургического вмешательства в детской ЛОР-практике. Очевидно, что максимальное щажение анатомической целостности лимфоидного глоточного кольца, интенсификация адекватных консервативных методов лечения будет способствовать сохранению функциональной полноценности системы местного иммунитета у ЧБД.

Необходимо обратить внимание и на следующий аспект значения ЛОР-патологии в структуре заболеваемости ЧБД. Речь идет о том, что в настоящее время нормальное анатомическое развитие и функциональное становление лимфоидного глоточного кольца рассматривается как необходимый компонент формирования иммунной системы ребенка в целом [25,19,72]. Лимфоидная ткань, являясь морфологическим субстратом иммунной системы и гистогенетически происходящей из единой стволовой клетки-предшественницы, является тканью с достаточно высоким пролиферативным потенциалом и миграцией клеточных элементов (прежде всего, лимфоцитов). Это означает, в свою очередь, интегрированность и взаимозависимость всех процессов иммуногенеза в подобной ткани любой

локализации [6,25,74,86,87,202]. Нарушение этих процессов вследствие воспаления, гиперплазии и влияния генетических факторов, к частности, в лимфоидном кольце Пирогова-Вапьдейера непосредственно сказывается и на формировании иммунного статуса ребенка. Описанные явления являются патогенетической основой вторичных иммунодефицитов (или

. ч

«иммунокомпрометированности» по мнению авторов [95], так свойственных группе ЧБД. Многочисленные литературные данные подтверждают вышеизложенные научные позиции. Показаны довольно существенные, но транзиторные, изменения во всех звеньях иммунной системы у ЧБД всех возрастных групп, что является предметом обсуждения в 1.3 и 1.4 главах настоящего литературного обзора.

1.3.Состояние системного клеточного иммунитета у часто болеющих детей с патологией ЛОР-органов.

Изучение состояния тех или иных звеньев иммунной системы в группе ЧБД представляется непростой задачей, поскольку лабораторные параметры иммунного статуса ребенка подвергаются двойному “давлению¹¹. С одной стороны иммунная система, как и другие гомеостатические системы организма (нервная, эндокринная), находится в состоянии роста и функционального становления. И в этих условиях, с другой стороны, иммунная система подвергается неадекватному антигенному воздействию со стороны инфекционных агентов, обуславливая частую заболеваемость детей. Если особенностью первого аспекта является преимущественное формирование Th-І-зависимого (противоинфекционного) АГ- специфического иммунного ответа, поскольку Th-2-зависимый (гуморальный) иммунный ответ у дегей более подкреплен факторами пассивного материнского иммунитета, то особенностью второго аспекта является формирование АГ-специфической сенсибилизации организма, существенное изменение гомеостатических параметров иммунной системы и высокая вероятность развития аллергических реакций. В этих условиях

иммунная система ребенка является высокочувствительным индикатором патогенного воздействия любых агентов, несущих в себе антигенную специфичность.

Изучение состояния иммунной системы, в т. ч. и в клинической практике, напрямую связано с используемой методологией оценки иммунного статуса. В нашей стране стандарт этой оценки представлен в многочисленных работах [84,86,87J. В соответствии с этим стандартом, системный клеточный иммунитет у ЧБД представлен количественным уровнем и функциональной активностью популяций и субпопуляций Т- лимфоцитов, клеток макрофагально-моноцитарного ряда, относящихся классу АГ-презентирующих, продуцируемых этими клетками цитокинов, в т.ч. и при антигенной стимуляции in vitro, а также экспрессией специфических цитокиновых рецепторов на клетках-мишенях. Очевидно, что подобный подход отражает состояние клеточного иммунитета, прежде всего, по гомеостатическим, но не АГ-спсцифическим параметрам.

Так, в ряде работ показано, что общее количество Т-лимфоцитов у ЧБД с патологией ЛОР-органов снижено, правда не всегда достоверно, по сравнению с контролем [77,79]. Это же касается и субпопуляций Т- лимфоцитов - Т-хелперов (CD4+) и Т-цитотоксических (СО8)+клеток. В работах отечественных авторов [82], а также, в особенности, польских авторов [141, 148, 155, 156, 1711 показано, что у ЧБД, помимо достоверного снижения относительного содержания CD4+ и СЭ8+клеток, так называемых «наивных» CD8+CD45+RA-KiieTOK (т.е. не встречавшихся с антигенным материалом) и клеток иммунной памяти - CD4+CD45+RO, также отмечается значительное снижение экспрессии AT HLA-DH- на этих клетках. Известно, что экспрессия этого антигена ассоциируется с Т-клеточной активацией и презентацией антигенов СЕ>4+клеткам. Кроме этого, в этих же работах констатировано, что у ЧБД достоверно снижена экспрессия другого маркера активации Т-лимфоцитов - рецептора для ИЛ-2 - HH-2R(CD25+). Известно,

что подобные изменения в иммунном статусе сопровождают большинство иммунодефицитных состояний и в большом проценте случаев выявляются при многих хронических инфекциях, поскольку ИЛ-2 и его специфический рецептор - HJI-2R является ключевым регуляторным цитокином, необходимым для активации, дифференцировки и пролиферации Т- лимфоцитов [34, 86,141,166].

Оценка количественного уровня популяций и субпопуляций Т- лимфоцитов является довольно чувствительным индикаторов эффективности иммунотропной терапии, столь часто проводимой в группе ЧБД. Многие авторы используют подобный подход для оценки эффективности лечения. В частности показано, что применение таких топических иммуномодуляторов и иммуностимулирующих препаратов, как иммудон, ИРС-9, ликопид, биостим, полиоксидоний, тактивин, рибомунила и др. сопровождается увеличением уровня Т-лимфоцитов с реципрокными взаимоотношениями между субпопуляциями CD4+ и СО8+клеток [23,37,38,51,92]. Причем на фоне такого лечения потребность в антибиотиках у ЧБД а патологией лимфоидного глоточного кольца снижалась в 3,7 раза. Уровень В- лимфоцитов (CD19+, CD20+) и естественных киллеров -ЕК (CD56+) в периферической крови также снижается в группе ЧБД, а этот факт не сопровождается выраженным угнетением продукции иммуноглобулинов всех классов [92,191]. Необходимо подчеркнуть то обстоятельство, что в большинстве работ использование двойной или тройной четки при проведении цигофлюорометрических замеров уровня Т-лимфоцитов, популяций и субпопуляций этих клеток было констатировано, что они всегда несли такие мембранные маркеры активации как Hl.A-Dr, CD38, CD69, CD71, HJI-2R(CD25+) [164,198,191,165]. Это является показателем

хронически активированного состояния клеточного иммунитета у ЧБД с патологией ЛОР-органов под воздействием самых разнообразных инфекций. Эти же процессы отражают данные по апоптозу и продукции клеточных цитокинов у детей.

Показано, что процесс апоптоза существенно снижен у детей с хроническими тонзиллитами и гипертрофией аденоидов и небных миндалин [199], однако индукция процесса апоптоза in vitro у этих детей сопровождалась увеличением уровня клеток, отвечающих на «апоптотическос» воздействие высоких концентраций СБЗ-моноклональных антител [165]. Изучение продукции наиболее значимых в иммунологическом смысле цитокинов показало подьем уровней ИЛ-4, ИЛ-2, ИЛ-5, ТНФ-а и иитерферона-у [102,112,125,141] в этой группе детей. Заметим, что в цитируемых работах иностранных авторов термин ЧБД ими не употребляется, а исследуемый контингент детей был с диагнозами гипертрофии аденоидов, небных миндалин, острыми и хроническими тонзиллитами [132].

Что же касается клеток макрофагально-моноцитарного ряда, то их функциональная активность подвергалась принципиально тем же изменениям, что другие параметры клеточного иммунитета. В частности, показано, что в группе ЧБД у 53% детей абсолютное количество фагоцитирующих нейтрофилов было достоверно снижено и почти у 50% наблюдалось снижение переваривающей способности фагоцитов. Продукция а-ИФ этими клетками, связанная с противовирусной резистентностью и уровень спонтанной и индуцированной хемилюминесценции снижены. Эти и другие данные, подтверждающие угнетение функциональных параметров фагоцитов, представлены в работах [51]. В то же время в работах [82,135] констатировано увеличение фагоцитарной активности у ЧБД.

Таким образом, представленные данные литературы, и не только они, свидетельствуют о том, что все описанные изменения в клеточном звене системного иммунитета в группе ЧБД можно интерпретировать как состояние транзиторного клеточного иммунодефицита, что подтверждается мнением многих авторитетных авторов, работающих в этой области ЛОР- болезней детского возраста [132,176]. Однако информативность этих параметров не всегда удовлетворяет практикующих ЛОР-врачей, поскольку

довольно трудно дифференцировать изменения параметров иммунного статуса либо как возрастные и индивидуальные вариации, либо как адаптационные к данному региону и образу жизни, либо как действительную реакцию клеточного иммунитета на воздействие антигенов инфекционного происхождения. И в этом отношении, безусловно, большую значимость приобретает изучение местного иммунитета у ЧБД и клинико­иммунологических взаимосвязей.

1.4.Состояние системного гуморального иммунитета у часто болеющих детей с патологией ЛОР-органов.

Изучение состояния системного гуморального иммунитета в группе ЧБД с патологией ЛОР-органов имеет ряд специфических, важных в практическом отношении, характеристик. Прежде всего, речь идет об эффективности вакцинации у ЧБД, выработке обоснованных показаний и противопоказаний к ним, поскольку именно гуморальный иммунный ответ является фундаментом поствакцинального, АГ-специфического, протективного иммунитета. Несмотря на то, что группа ЧБД является группой риска по развитию иммунодефицитных состояний, только полноценное соблюдение прививочного календаря является более или мснсс обоснованной гарантией профилактики развития и осложнений инфекционных заболеваний. Кроме этого, патология ЛОР-органов ставит вопрос и о показаниях к назначению топических иммуномодуляторов у таких детей, которые в настоящее время получили широкое распространенис[24]. Безусловно, необходим и учет тех особенностей развития иммунной системы у детей, отмеченный в гл. 1.1. настоящего обзора литературы.

В соответствии со стандартами оценки иммунного статуса, состояние системного гуморального иммунитета оценивается по уровню сывороточных иммуноглобулинов классов G, М и А, интенсивностью продукции специфических противоинфекционных иммуноглобулинов (антител),

количеством и функциональной активностью В-лимфоцитов и плазматических клеток, а также цитокиновой составляющей этой схемы [86,87,111]. Показано, что у ЧБД с сопутствующей ЛОР-патологией выявляются все признаки дисиммуноглобулинемии с повышением уровня IgM в сыворотке крови и значительным, достоверным снижением концентрации IgA. Концентрация IgE повышена по сравнению с контролем, однако недостоверно. Содержание IgG соответствовало нормальным значениям [82], а по другим работам снижалось [92]. Часто эти изменения сопровождаются снижением уровня В-клеток(СП20+) [50]. У ЧБД с сопутствующими аллергическими заболеваниями дисиммуноглобулинемия имеет несколько иную направленность: на фоне нормальных значений сывороточного IgA у детей этой группы значительно повышены концентрации IgM и IgE, что, возможно, является результатом активации клеток иммунной системы при частых ОРВИ [82]. Одновременно в работах [30,37] показано отсутствие существенных изменений по ’ уровню сывороточных иммуноглобулинов у ЧБД с патологией ЛОР-органов.

Дисиммуноглобулинемия может сопровождается снижением уровня сывороточных антител к Br.catarrhalis и повышением уровня сывороточных антител к Str. Pneumoniae и к RE-гликолипиду S.minnesota. А сывороточные антитела к пептидогликану St.aureus характиризуются пониженной аффинностью [42,110]. Заметим, что упомянутые микроорганизмы принимают активное участие в развитии воспалительных процессов в ЛОР- органах и бронхолегочном аппарате. По другим работам концентрации иммуноглобулинов классов А, М, Е и G также варьируют, преимущественно в сторону понижения [43,49,50]. Указанные данные также свидетельствуют о том, что в группе ЧБД с патологией ЛОР-оріанов высок риск развития вторичного иммунодефицита.

Это состояние ассоциируется с измененной микрофлорой, где ведущий компонент—это Streptococcus piogenes, а также Staphylococcus aureus [56,63]. Показано, что состав микрофлоры является диагностически важным

моментом в функционировании небных миндалин, так как нарушение или потеря способности аутофлоры продуцировать биологически активные вещества ведет к нарушению местного биоценоза и может способствовать продуцированию патогенных микроорганизмов [26,91].

Анализ данных литературы свидетельствует о незначительной амплитуде изменений показателей и клеточного и гуморального иммунитета по периферической крови при многих заболеваниях ЛОР-органов, особенно в тех случаях, когда патологический процесс не выходит за пределы слизистых оболочек. Это прежде всего касается различных риносинусопатий, при которых изменения уровней сывороточных иммуноглобулинов не имеют диагностической и прогностической ценности, поскольку не выходят за пределы физиологической нормы [43,44,95]. В этой связи, в последние годы все большее внимание уделяется изучению местного иммунитета, ассоциированного с состоянием лимфоидного глоточного кольца Пирогова- Вальдейера и информативности клинико-иммунологических взаимосвязей.

Большое количество работ, преимущественно иностранных, посвящено изучению количественного уровня и рецепции растворимых факторов иммунной системы у детей с сопутствующей ЛОР-патологией. Показано, что при аденотонзиллярной гипертрофии возрастает уровень ИЛ-1, ТНФ-а, [112,167], а также ИЛ-4, ИЛ-2, но не ИФ-у, особенно выражены эти изменения при случаях сочетания ЛОР-патологии с атопией [166]. Лимфоциты, локализующиеся непосредственно в аденоидных вегетациях продуцируют меньше ИФ-у, по сравнению с лимфоцитами периферической крови у этих же детей [ 101]. Напротив, внутриклеточный ИЛ-2 возрастал в СЕ)4+лимфоцитах аденоидов, а в СГ)8+клетках возрастал уровень внутриклеточного ИФ-у у детей с патологией лимфоидного глоточного кольца [101,125]. Авторы связывают полученные данные с изменением спектра продукции цитокинов Th-І и Th-2 СО4+клетками и участием этих механизмов в иммунопатогенезе аденотонзиллярной гипертрофии у детей, по нашим критериям относящихся к группе ЧБД.

Операции тонзиллэктомии неоднозначно влияют на показатели гуморального и клеточного иммунитета. Одни авторы показывают существенное угнетение антителопродукции по отношению к наиболее распространенным возбудителям, прежде всего, кокковой флоры, [168], другие не находят данных за развитие каких-либо изменений показателей иммунной системы, влияющих на здоровье ребенка (201). Тем не мснсс, все исследователи сходятся во мнении, что оперативное вмешательство на лимфоидном глоточном кольце должно быть максимально выверенным и щадящим, поскольку многочисленные данные указывают на то, что удаление этой ткани, безусловно, индуцирует состояние местного иммунодефицита. Однако по прошествии 6 месяцев измененные показатели системного и клеточного и гуморального иммунитета нормализуются [ 203 ].

Интересны работы по апоптозу клеток иммунной системы у детей с аденотонзиллярной гипертрофией. Показано, что сопутствующее этому состоянию увеличение уровня ИЛ-4 влечет за собой угнетение апоптоза Т- лимфоцитов [102,186,]. Известно, что нарушение этого очень важного гомеостатического механизма регуляции количества и активности клеток иммунной системы является одной из причин индукции иммунопатологических процессов [ 198].

Процесс аденотонзиллярной гипертрофии у детей, относящихся к группе ЧБД, сопровождается увеличением доли активированных клеток в периферической циркуляции, в т.ч. и СО20+лимфоцитов (предшественников АТ-продуцирующих плазматических клеток) и это состояние ассоциируется с более высокими показателями аллергической заболеваемости [ 143, 189 ] и эозинофилией [ 169].

В целом, указанные и другие результаты исследований многих авторов показывают, что гуморальный системный иммунитет у ЧБД претерпевает существенные изменения в условиях хронического воспалительного процесса в ЛОР-органах, прежде всего, в лимфоидном глоточном кольце, и патогенетически связан с аденотонзиллярной гипертрофией.

1.5.