<<
>>

ГЛАВА 11. ФЛАВИВИРУСЫ

Флавивирусы, которые в 4-м издании классификации но­менклатуры вирусов числились родом тогавирусов [Mat­hews R., 1982], позже были выделены в самостоятельное се­мейство с единственным родом [Westaway Е.

et al., 1985]. Обширный род включает 63 вируса, два вируса (вирус, вы­зывающий слияние клеток у комаров, и возбудитель гемор­рагической лихорадки обезьян) не классифицированы до уровня рода.

Вирионы имеют малые размеры (45 нм), единственный оболочечный гликопротеид и два других белка — сердцевин­ный (C) и мембранообразный (M).Инфекционная PHK этих вирусов имеет коэффициент седиментации 44Sи молекуляр­ную массу 4X IO6, m7G-κ3∏ на 5'-конце, но не имеет поли (A)- последовательности на З'-конце. Она инфекционна и выполня­ет функции мРНК- Последовательность генов 5'-C—M—Е... (многоточием обозначены 3—4 неструктурных белка, синтез которых они кодируют). 3'-Концы молекул PHK флавивиру- сов консервативны, образуют характерную вторичную струк­туру с большими участками комплементарности и нескольки­ми петлями [Brinton М. et al., 1986]. Изучение N-концевых последовательностей PHK вирусов желтой лихорадки, энце­фалита Сан-Луи и денге 2 показало, что гликопротеиды этих вирусов консервативны на 52—60% и инвариантны на 40%. Менее консервативны (25% гомологии) нуклеокапсидные бел­ки. Эти данные . позволяют предположить, что вся группа вирусов произошла от общего предка путем дивергенции [Bell J. et al., 1985]. Геном вируса желтой лихорадки состоит из 10 862 нуклеотидов, имеет кэп-структуру на б'-конце, не имеет поли (А)-последовательности на З'-конце молекулы PHK- Некодирующие области на 5'- и З'-конце содержат соответственно 118 и 511 нуклеотидов (рис. 13). Нарезание полипротеида обеспечивается, по-видимому, вирусной протеа­зой [McGeoch D., 1986].

Семейство флавивирусов (Flaviviridae)включает единст­венный род того же названия (Flavivirus), в состав которого входит большое число вирусов.

Большинство вирусов имеет серологическое родство. По векторам они распределяются на передаваемые комарами, клещами и с неизвестным вектором. Однако это деление весьма условно, поскольку некоторые из них могут передаваться как комарами, так и клещами.

Вирионы флавивирусов сходны с вирионами тогавирусов ' и состоят из нуклеокапсида (диаметр 30 нм) с кубическим типом симметрии и внешней оболочки с пепломерами. Диа­метр вирионов 40—50 нм. Геномом является однонитевая PHK позитивной полярности с молекулярной массой 3,8?

Рис. 13. Структура генома вируса желтой лихорадки. Показана локализа­ция кодирующих белки участков. Области, кодирующие неидентифициро- ванные неструктурные вирусные белки, обозначены ns.

. В отличие от тогавирусов поли (А)-последо­вательность на З'-конце молекулы PHK короткая. О вторич­ной структуре генома известно мало. Флавивирусы содержат три структурных белка — белок капсида Cили V2 (13 500) и два гликопротеида — Eили V3 (53 000) и Mили Vl (8700). Антигенные свойства и выработка протективных ан­тител связаны с гликопротеидом М, расположенным на по­верхности вирионов.

Начальные стадии репродукции, по-видимому, заключают­ся в контакте вирионов с рецепторами клеточной мембраны, виропексисом и слиянии вирусных клеточных мембран, осво­бождении вирионов от внешней оболочки, разрушении нуклеокапсида и выходом вирусной PHK в цитоплазму. Даль­нейшие этапы репликации менее ясны, в частности, полипро­теиды, характерные для неструктурной и структурной обла­стей тогавирусов, у флавивирусов не обнаружены. Возможно, каждый из генов или группы генов не имеет свои начала считывания и стоп-сигналы, что характерно для генов как неструктурных, так и структурных белков.

Стратегия генома флавивирусов отличается от таковой тогавирусов. Вирионная PHK транслируется полностью, без формирования субгеномной PHK для синтеза структурных белков, причем каждый ген транслируется отдельно.

В то время как у тогавирусов структурные гены локализованы у З'-области генома, у флавивирусов они находятся у б'-конца. Имеются различия и в формировании вирионов, которые вы­ходят в цистерны, а не через плазматические мембраны. Морфогенез вирионов происходит на внутренних мембранах клетки, здесь же, в эндоплазматическом ретикулуме, осуще­ствляется их почкование.

Молекулярная масса структурных белков составляет 51000—59000 (А), 13 000—16000 (C) и 7000—9000 (M).

Гликопротеид Eфункционирует как гемагглютинин. Неструк­турные белки имеют молекулярную массу 10 000 (NVl), 17000—19000 (NV2),19000—21000 (NV21∕a), 24000—32000 1KNVX),44000—48000 {NV3),65000—75000 (MW) и 91 000— 98000 (NV5).Все они отличаются друг от друга и от струк-

турных белков. Среди перечисленных белков имеется полиме­разный комплекс.

Все флавивирусы являются типичными арбовирусами, имея «хозяевами» теплокровных животных (млекопитающие, птицы) и членистоногих, которые являются и переносчиками, передаваясь трансовариально. Обычно вирусы разделяют на три группы — передаваемые комарами, клещами и с неиз­вестными переносчиками. Это деление, конечно, прагматично, так как внутри рода имеются сложные антигенные пере­кресты.

Для понимания возможных путей эволюции флавивирусов следует напомнить о существовании еще двух групп (се­мейств) позитивно-геномных оболочечных вирусов — тога- и коронавирусов. Все они поражают высших животных и не имеют аналогов среди вирусов растений, грибов и прокарио­тов. Однако, как показано при анализе тога- и пикорнавиру- сов, эволюционные связи могут быть самыми неожиданными. Учитывая сходство флави- и тогавирусов, можно предпола­гать и существование между ними эволюционных связей, но для окончательного решения этого вопроса нужно более дли­тельное изучение генома и неструктурных белков.

Более понятны некоторые пути эволюции этих вирусов в свете их экологии, причем многое из сказанного о тогавиру- сах относится и к флавивирусам [Жданов В. M., Львов Д.

K-, 1984]. Наиболее распространенной флавивирусной инфекцией в мире в настоящее время является лихорадка Денге. На протяжении почти двух веков эту инфекцию рассматривали как легкий недуг', возникающий в результате привыкания к жаркому климату. Вирусная этиология была установлена в начале XX в. Лихорадка Денге считалась типичной антропо­нозной инфекцией с циркуляцией вируса между человеком и комарами, преимущественно A. aegypti.Но имеются данные, свидетельствующие в пользу существования природных оча­гов инфекции с циркуляцией вируса между комарами A. al- bopictus и обезьянами. В Юго-Восточной Азии вируснейтра- лизующие антитела обнаружены у рептилий Calotos versico­lorиз семейства Atgamidae,а от обезьян горных районов, практически не населенных, было выделено несколько штам­мов вируса.

C 40-х годов ареал возбудителя резко расширился. В на­стоящее время он занимает экваториальные, субэкваториаль­ные и тропические регионы в Америке, Африке и Азии, в кото­рых проживает более 1 млрд человек. C 50-х годов заболе­вание стало часто протекать (особенно среди детей) •с геморрагическим синдромом и шоком. Летальность может достигать 30% [Hotta S., 1978]. В странах Юго-Восточной Азии лихорадка Денге стала одной из основных причин

госпитализации детей, а иногда и ведущей причиной смер­тельных исходов '[Halstead S., 1980]. Начиная с 1977 г. эпи­демиологическая ситуация резко обострилась и в странах Карибского бассейна.

Увеличение заболеваемости лихорадкой Денге обычно про­исходит вслед за ростом популяции переносчиков, прежде всего A. aegypti,что в свою очередь в большой степени кор­релирует с экологическими сдвигами в результате войн, по­токов беженцев, роста городского населения вместе с ухуд­шением условий жизни в городах. Например, во время аме­риканской интервенции во Вьетнаме лишь с июля по сентябрь 1960 г. лихорадкой переболели свыше 2 млн человек. Эпидемия обычно начинается с единичных случаев в крупных городах, затем отмечаются лавинообразное нарастание за­болеваемости и распространение инфекции в менее крупные, города и сельские местности [Halstead S., 1980].

Геморрагический синдром и шок обычно возникают у лиц, имевших к началу заражения активный (в результате пред­шествующей инфекции иным сероваром вируса) или пассив­ный (материнские антитела) иммунитет. Иммунологический генез этих синдромов практически не подвергается сомнению. Чаще синдромы возникают при заражении типом 2 вируса лиц, перенесших ранее инфекцию, вызванную вирусами 1; 3 или 4 типа. В настоящее время единственным способом борь­бы с лихорадкой Денге остается борьба с комарами-перенос­чиками. Сложность проведения и высокая стоимость соответ­ствующих мероприятий могут объяснить неуправляемость на данном этапе эпидемическим процессом в эндемичных регио­нах мира.

Необходимо отметить, что до недавнего времени различ­ные серовары вируса лихорадки Денге имели разное геогра­фическое распространение. Однако более точное географичес­кое районирование заболеваемости было получено при использовании методов рестрикционного анализа и монокло­нальных антител. В результате этих исследований вирус Денге был подразделен на 5 групп, совпавших с географиче­ским их распределением (Новая Гвинея, Бирма, Пуэрто-Рико, Ямайка, Филиппины).

Существует мнение [Дубинин В. Б., 1958], хотя и не раз­деляемое другими специалистами, что «двух- и треххозяин- ные» типы паразитизма клещей возникли вторично как адаптация к неблагоприятному сезону года и более суровым условиям в полярных направлениях. «Однохозяинные» клещи не могут быть эффективными «хозяевами» и переносчиками вирусов. По мере продвижения от экватора к полюсам за счет климатических факторов (прежде всего снижения суммы эффективных температур) резко уменьшается число тогави-

фусов, адаптированных к комарам, и, напротив, растет коли­чество вирусов, в первую очередь флавивирусов, экологически связанных с иксоидными клещами. Ареал ∕. kashmiricusв плйоцене был значительно шире современного и, вероятно, занимал средневысотные лесные зоны Центральной Азии {Филиппова H. А., 1973].

Представитель северной ветви подрода I. paυloυskyiявля­ется реликтом плиоценовой фауны. Его ареал, начиная с верхнего плиоцена и особенно в плейстоцене резко сузился под давлением тайги на более теплолюбивые и увлажненные широколиственные плиоценовые леса и в настоящее время вписывается лишь в южную часть ареала I. persulcatus. В послеледниковый период ареал, вероятно, опять увеличил­ся. Становление ареала I. persulcatusсвязано с развитием таежного ландшафта. Это самый широкораспространенный и массовый вид группы. В верхнем плиоцене ареал вида, вероятно, ограничивался восточными районами и только в ледниковом периоде резко расширился в западном направ­лении [Филиппова H. А., 1971].

Итак, только основной переносчик клещевого энцефалита I. persulcatusсвязан своим происхождением с таежным ланд­шафтом. Причем формирование его ареала имеет сравнитель­но позднее происхождение по сравнению с таковым других представителей этой филогенетической группы подрода Ixo­des.В период формирования его ареала в более южных райо­нах— в Африке и Юго-Восточной Азии уже давно, вероятно, ■существовали очаги тогавирусов, экологически связанных с комарами и птицами. Через восточноазиатское и индоазиат­ское миграционные русла на востоке и восточноевропейские — на западе на территории ареалов I. ricinusи I. persulcatus во время весенней миграции птиц систематически заносились вирусы, некоторые из которых могли адаптироваться к этим видам клещей. В результате дальнейшей эволюции и могла сформироваться генетически устойчивая популяция вируса клещевого энцефалита. Учитывая различия в эволюции I. ri­cinusи I. persulcatus,легче представить и различия в восточ­ной и западной частях популяции вируса. Различия между ними носят видовой характер [Вотяков В. И. и др., 1978].

В эксперименте показано, что в организме клещей проис­ходит репродукция альфа- и флавивирусов, экологически свя­занных с комарами [Nosek J., 1980]. Иксодоидные, особенно иксодовые, клещи имеют все возрастающее значение в резер­вации тогавирусов по мере продвижения от тропиков — суб­тропиков к умеренному и далее к субарктическому климати­ческому поясу. Этому способствует комплекс биологических и экологических особенностей: длительный период отдельных .стадий метаморфоза, питание разных форм метаморфоза на

различных «хозяевах», трансстадиальная и трансовариальная передача тогавирусов, перезимовывание в состоянии диапау­зы. Все это помогает адаптированным к клещам вирусам преодолевать температурный барьер и распространяться до границ ареала соответствующих видов клещей. Данные о резервации иксодоидными клещами в СССР флавивируса Западного Нила [Львов Д. К., Ильичев В. Д., 1979], альфави- руса Синдбис [Костюков М. А. и др., 1981], заносимых пти­цами на территорию страны, подтверждают подобный ход событий.

На континентальной территории СССР к северу от гра­ницы ареала клещей I. persulcatusиксодовые клещи отсутст­вуют. Здесь очень короткий теплый сезон с эффективными для репликации вирусов температурами. Поэтому комары, несмот­ря на огромную численность, как правило, не могут обеспе­чить циркуляцию вирусов. Но на прибрежных и островных территориях севера умеренного пояса и субарктики располо­жены огромные гнездовые скопления морских колониальных птиц, на которых паразитирует масса клещей I. putus. Длительный цикл метаморфоза (до 6—8 лет) может обеспе­чить сумму эффективных температур, необходимую для за­вершения внешнего инкубационного периода вирусов в кле­щах. Сохранение вирусов в период диапаузы клещей обеспе­чивает перезимование. За исключением активного периода (1—2 мес), клещи находятся в подстилке в расщелинах скал на глубине 10—40 см, где температура редко опускается ни­же 5 °С. Численность клещей на всех стадиях метаморфоза здесь достигает 20 000 на 1 кг подстилки. Это может обуслов­ливать чрезвычайно активную циркуляцию вирусов в данных специфических условиях в случае адаптации каких-либо вирусов к I. putus.Эти представления легли в основу прогно­за существования очагов вируса в суровых климатических условиях. При проверке прогноза были выделены сотни штам­мов различных вирусов, в том числе и флавивируса Тюлений [Львов Д. К., Ильичев В. Д., 1980]'. Оказалось, что вирус как в эксперименте, так и в естественных условиях способен к биологической трансмиссии комарами. Это обеспечивает возможность «выплеска» вирусной популяции летом с терри­тории птичьих базаров на континент с вовлечением, в цирку­ляцию широкого круга позвоночных животных, а также людей.

Наконец, можно допустить возможность дальнейшей эво­люции флавивирусов, когда в условиях отсутствия эффектив­ных переносчиков (комаров, клещей) вирусы могут адапти­роваться к контактцой передаче среди позвоночных «хозяев». При этом, если эволюция зашла достаточно далеко, вирусы могут потерять способность к репродукции в организме члени-

стоногих, т. е. перестать быть арбовирусами. Примером тако­го хода событий может служить флавивирус Модок, цирку­лирующий среди грызунов в Скалистых горах в США. Из-за суровых климатических условий комары и клещи в этих местах отсутствуют. В эксперименте вирус не способен к репродукции в членистоногих, даже в культурах их тканей. У грызунов же вирус вызывает персистирующую инфекцию, длящуюся, по-видимому, до конца жизни животного. Во внешнюю среду вирус выделяется с молоком, мочой и фека­лиями. Заражение осуществляется, вероятно, алиментарным и респираторным путем. Персистирующая тогавирусная ин­фекция у позвоночных — довольно распространенное явление [Львов Д. K-, 1970]. Состояние анабиоза, в частности во вре­мя зимней спячки млекопитающих, способствует развитию персистенции вируса. Важное значение в экологии многих тогавирусов имеют летучие мыши. В естественных условиях от них выделены 4 альфа- и 12 флавивирусов. В условиях эксперимента у летучих мышей возникает длительная вирусе­мия. Во время зимовки вирусы месяцами сохраняются в орга­низме летучих мышей, затем по мере повышения температуры процесс активизируется [Sulkin S., Alien R., 1974]. Летучие мыши играют существенную роль в резервации тогавирусов. Этому может способстсвовать и регулярно наблюдаемая у летучих мышей в условиях эксперимента трансплацентарная передача вирусов. Возможно, именно этот механизм обус­ловил в процессе эволюции обособление ряда строго адапти­рованных к летучим мышам флавивирусов, сохранивших ан­тигенные связи с другими представителями рода, которые потеряли способность к репродукции в членистоногих.

Важно отметить, что серийные пассажи тогавирусов на позвоночных или в культурах их тканей приводят со време­нем к снижению или потере способности вируса заражать членистоногих при оральном (но не торакальном) пути вве­дения [Rosen L., 1980]. Вероятно, это и служит объяснением существования многих флавивирусов, связанных с позвоноч­ными и потерявшими способность к биологической трансмис­сии членистоногими. Такой путь эволюции можно предполо­жить также для руби- и пестивирусов. Вирус краснухи, стоя­щий ближе к альфа-вирусам, попав на ранних этапах формирования человеческого общества в популяцию людей, адаптировался к передаче респираторным путем. При даль­нейшей эволюции вирус утратил способность к репродукции в организме не только членистоногих, но и других млекопи­тающих, за исключением человека. Такая же адаптация к домашним животным, вероятно, произошла у пестивирусов, имеющих в настоящее время контактный путь передачи среди свиней и крупного рогатого скота, и у неклассифицированных

тогавирусов мышей, лошадей, обезьян. Практически для всех пестивирусов характерен персистирующий тип инфекций поражаемых ими теплокровных животных.

Итак, некоторые флавивирусные инфекции имеют тенден­цию стать (или уже стали) антропонозами. Такими сложив­шимися антропонозами стали желтая лихорадка и лихорадка Денге, сохранив, однако, и связи с природными очагами, как это имеет место, например, в случае желтой лихорадки джун­глей. Но и многие другие болезни этой группы (например, лихорадка Западного Нила, японский энцефалит) могут вре­менно в особых ситуациях становиться антропонозными ин­фекциями. Эти инфекции возвращаются в свои природные очаги.

<< | >>
Источник: Жданов В.М.. Эволюция вирусов/АМН СССР. — M.: Медицина, 1990, 376 с. 1990

Еще по теме ГЛАВА 11. ФЛАВИВИРУСЫ:

  1. Вирусные гепатиты (общая характеристика)
  2. ЯПОНСКИЙ ЭНЦЕФАЛИТ
  3. ГЛАВА 11. ФЛАВИВИРУСЫ
  4. ГЛАВА 12. ТОГАВИРУСЫ
  5. ГЛАВА 13. КОРОНАВИРУСЫ
  6. ОГЛАВЛЕНИЕ
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -