<<
>>

ГЛАВА 28. ГЕПАДНАВИРУСЫ

В семейство гепаднавирусов (hepar + DNA — словообра­зование: печень, которая поражается этими вирусами, и ДНК — тип генетического материала вируса) входят доста­точно изученные вирусы гепатита В человека (HBV),гепа­тита лесных сурков (WHV),земляных белок (GSHV),пекин­ских .уток (DHV).Позже были обнаружены и другие вирусы этой группы: вирус гепатита змей на острове Тайвань, дре­

весной белки [Feitelson М.

et al., 1986], сурков северной Ук­раины и Казахстана, серой крысы, полевок Apodetnus sylva- ticus,грызунов Micromys minutus,насекомоядных Croccidura Snaveeiansи Talpa 'europea [Krivanec К. et al., 1984]. Данные о вирусах гепатита насекомоядных получены пока при серо­логических анализах. Если учесть, что до сих пор изученные вирусы имеют узкий круг «хозяев», часто ограниченный одним видом, то в целом это семейство уже сейчас охватывает воз­будителей заболеваний млекопитающих, птиц, пресмыкаю­щихся. Мы еще раз нарушим общий стиль книги и начнем с истории открытия гепаднавируса человека ■— возбудителя ге­патита В.

История открытия и изучения вируса гепатита В человека началась в прошлом веке, когда была описана вспышка ге­патита в Германии среди фабричных рабочих, получивших прививку против оспы гуманизированной, т. е. проведенной через организм человека, вакциной. Хотя эта вспышка не привлекла к себе особого внимания, но уже в то время стало ясно, что не следует использовать такую вакцину, поскольку были известны случаи передачи и других болезней, в частно­сти сифилиса.

Возможность парентерального заражения гепатитом при­влекла к себе внимание в 30-е и 40-е годы в связи с приме­нением некоторых вакцин (против желтой лихорадки, москит­ной лихорадки), а также в связи с массовым лечением боль­ных сифилисом, преимущественно армейских контингентов. Более подробно эти наблюдения уже описаны [Жданов В. M., 1948], поэтому мы ограничимся краткими сведениями.

Отме-. тим, что к этому времени стали складываться суждения о том, что инфекционный гепатит, выделенный еще в прошлом сто­летии С. П. Боткиным в самостоятельную нозологическую единицу, стал трактоваться как вирусная инфекция.

Обширные вспышки гепатита В, который тогда еще не был выделен как самостоятельная нозологическая единица, на­блюдались в связи с массовыми прививками против желтой лихорадки. Обстоятельный анализ, проведенный G. Findlay и F. McCallum (1937), позволил прийти к совершенно пра­вильному выводу, что вирус был занесен в вакцинный пре­парат вместе с входящей в его состав человеческой сыворот­кой. Аналогичная вспышка гепатита была выявлена после иммунизаций против москитной лихорадки [Сергиев П. Г. и др., 1940]; в состав этой вакцины также входила человече­ская сыворотка. К этому же времени стали накапливаться данные о заражении гепатитом лиц, получавших переливание крови или парентеральное введение препаратов крови. Таким образом, была несомненно установлена возможность зараже­ния гепатитом при парентеральном введении человеческой

крови, плазмы, сыворотки и других ее препаратов, причем вероятными источниками инфекции являлись люди — латент­ные носители вируса. В этих наблюдениях обращал на себя внимание длительный инкубационный период. Если при обыч­ном инфекционном гепатите, который, встречаясь в мирное время, особенно часто сопутствовал войнам, инкубационный период в среднем равнялся 3—4 нед, то в описанных случаях заражения кровью или ее дериватами инкубационный период чаще всего составлял 3 мес с колебаниями от 112до 6 мес. Обращали на себя внимание более тяжелое течение болезни и некоторые отличия симптоматологии парентерально пере­даваемого гепатита от инфекционного гепатита.

Для понимания нозологической самостоятельности болезни большое значение имели наблюдения над заболеваемостью желтухой лиц преимущественно армейских контингентов в период Второй мировой войны (в основном в Англии и США), получавших многократные инъекции сальварсановых и других препаратов.

Заболевания развивались также через несколько месяцев после начала повторных инъекций. Обследование этих больных позволило исключить сифилитические пораже­ния печени, а специально поставленные эксперименты пока­зали,.что заражение происходит через ничтожные количества крови или лимфы, остающейся не только в иглах, но и в шприцах. Поэтому смена игл не. предотвращала заражение получавших парентеральное введение антилюэтических пре­паратов, если в шприц попадали даже ничтожные количества крови. Было примерно оценено, что введение даже 0,01 мл крови от предполагаемого носителя вируса достаточно для заражения. На основе этих наблюдений были разработаны правила тщательной стерилизации шприцев и игл, что позво­лило быстро приостановить инструментальное распростране­ние гепатита.

Поскольку наблюдения над гепатитом, передаваемым че­рез препараты крови и инструменты, содержащие кровь, на­водили на вывод, что речь идет о самостоятельной болезни, имеющей своего возбудителя, отличного от предполагаемого вируса инфекционного гепатита, были поставлены экспери­менты на волонтерах с целью установить наличие или отсут­ствие перекрестного иммунитета. Некоторые из этих экспери­ментов дали не совсем четкие данные, но последующие не­однократно и тщательно поставленные опыты дали совер­шенно определенные результаты: обе болезни не вызывали перекрестного иммунитета и, следовательно, их возбудители различны.

Попытки воспроизвести парентерально передаваемый ге­патит на лабораторных животных позволили в 70-е годы вы­явить, что лишь одно животное — шимпанзе — является вос­

приимчивым к этой болезни. До самого последнего времени также не удавалось культивировать вирус как в тканевых, так и органных культурах.

Для изучения этиологии болезни важное значение имели исследования В. Blumberg и соавт. (1964, 1967). Изучая ан­тигены, циркулирующие в крови, они обнаружили у абориге­нов Австралии ранее неизвестный антиген, который в течение нескольких лет обозначался как австралийский антиген.

Однако вскоре было показано, что этот антиген широко рас­пространен в разных странах, в различных этнических груп­пах и частота его носительства колеблется в разных регионах от долей до десятков процентов у обследованного населения. «Австралийский антиген» имеет определенную морфологию и выявляется не только серологически, но и с помощью элек­тронной микроскопии. Он представляет собой сферы диамет­ром 22 нм или нитеобразные структуры разной длины, но с тем же диаметром. Наряду с этим в препаратах крови боль­ных и носителей антигена встречаются более крупные обра­зования •— частицы [Dane D., 1970] диаметром 42 нм. Это и есть вирус данной формы гепатита. Морфологически он со­стоит из сердцевины (нуклеоида) в виде икосаэдра, внутри которого упакована ДНК. Наружная оболочка состоит из ли­пидов и белковых молекул поверхностного антигена, который сокращенно обозначается как HBsAg.Антиген Blumberg («австралийский антиген») представляет собой плотно упа­кованные в липиды молекулы HBsAg.Основой этого антиге­на является детерминанта «а», обладающая протективными свойствами; дополнительные детерминанты «с?» и «у», «г» и «да». Последние в сочетаниях., adr, adw, ayr, aywобразуют серологические подтипы, распространенные в разных регио­нах Земли. В дальнейшем были установлены дополнительные антигенные варианты этого гликопротеида.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ (1973) введена но­менклатура, по которой гепатит с фекально-оральным путем передачи, вызываемый пикорнавирусом, обозначается как гепатит А, и соответственно вирус как HAV,описываемая нами форма — как гепатит В и соответственно вирус HBV. Надо прямо сказать, что эти обозначения далеко не удачны, так как латинскими буквами обычно обозначают серологиче­ские варианты одного и того же вируса, здесь же речь идет об эволюционно далеких друг от друга энтеро- и гепаднави- русах. Кроме того, вскоре стало ясно, что гепатиты А и В не исчерпывают всех форм вирусных гепатитов, и пришлось ввести совсем уж уродливый термин «гепатит .ни А, ни В», а затем еще подразделить и эту неоднородную группу на ге­патит с фекально-оральным и парентеральным механизмами передачи.

Прежде чем излагать соображения об эволюции гепадна- вирусов, целесообразно хотя бы вкратце напомнить, что ге­патит В является проблемой мирового здравоохранения. Это нашло отражение в постоянном внимании к этой проблеме как национальных служб, так и ВОЗ.

В настоящее время гепатит В, включая носительство HBsAg,широко распространен во всем мире. По оценке ВОЗ, носителями HBsAgявляются более 200 млн человек [WHO,

1984] , причем носительство имеет длительный характер. Ге­патит В часто (65—68% случаев) принимает хроническое течение — хронический активный гепатит, завершающийся, циррозом печени. До 80% случаев первичного рака печени вызываются вирусом гепатита В. Практически вся леталь­ность и почти все случаи развития хронических заболеваний печени у больных острыми гепатитами связаны с гепатитом В.

Гепатит В неравномерно распространен в разных странах. Для Западной Европы, Северной Америки, некоторых райо­нов Южной Америки и Австралии частота носительства HBsAgколеблется в пределах 0,05—0,2%, а наличие анти- HBsAg-антптел (свидетельствующее о степени поражаемое™ населения)—в пределах 4—6%. Для стран Восточной Евро­пы, Японии, Среднего Востока и ряда стран Южной Америки частота носительства HBsAgколеблется в пределах 2—7%, а анти-ЯВя-антител— 20—55%. В Китае, Юго-Восточной Азии, тропической Африке и некоторых странах Южной Аме­рики носительство HBsAgдостигает 8—20%, а anτn-HBs- антител — 70—25%. Здесь же следует подчеркнуть, что на­ряду с «кровяной» и «инструментальной» передачей инфек­ции существует естественный путь — тесный бытовой, а также половой контакт. Отражением частоты этого естественного пути передачи являются заболеваемость детей и неонатальная инфекция. В странах первой из названных групп дети болеют редко; во второй группе заболеваемость детей высока, но ред­ка неонатальная инфекция; в третьей группе дети болеют очень часто, высока и частота неонатальной инфекции [WHO,

1985] .

Напомним также вкратце патогенез гепатита В. После заражения болезнь развивается в среднем через 3 мес, про­текает тяжело (по сравнению с гепатитом А). Вирус и HBsAg обнаруживаются в последние недели инкубации и в течение 3 нед болезни. При применении более чувствительных мето­дов диагностики срок носительства HBsAgудлиняется до 7—8 нед. Вирусемия прекращается, сменяясь образованием антител против вирусных белков—сердцевинного HBcAg,его* деривата HBeAg.В остром периоде болезни выявляется ак­тивность вирусной полимеразы (о всех этих вирусспецифиче- ских белках см. ниже). При остром течении болезни также

прекращается носительство HBsAg и появляются антитела против него. Однако часто болезнь принимает хроническое активное течение с развитием цирроза печени, а иногда и первичного рака печени. В случае острого течения болезни с выздоровлением может развиться хроническое, нередко по­жизненное носительство HBsAg[см. Ананьев В. А., 1983; Жданов В. М. и др., 1986].

Помимо возможного сочетания гепатита В с другими бак­териальными и вирусными инфекциями, включая гепатиты А и ни А, ни В, весьма распространенным спутником гепатита В являются дельта-инфекция или дельта-гепатит. Дельта­агент или, как его теперь правомочно называют дельта-ви­рус, — один из наиболее мелких вирусов. Его геном представ­ляет собой однонитевую PHK с молекулярной массой около 0,5?106. PHK кодирует один белок. Вирионы имеют размер 32 нм, содержат РНК, заключенную в икосаэдрический кап­сид, состоящий -из белковых молекул дельта-вируса. Капсид окружен внешней оболочкой, состоит из липидов и HBsAg. Дельта-вирус дефектен и размножается в присутствии или при участии вируса гепатита В. Самостоятельно он не спосо­бен вызвать заболевание, но при одновременном заражении с вирусом гепатита В или при суперинфекции резко утяже­ляет течение болезни и способствует более частому развитию тяжелых форм хронической инфекции. В Западной Европе и Северной Америке он является причиной 30—40% хрониче­ского гепатита среди носителей HBsAg,а в Южной Америке (Венесуэла, Колумбия) летальность от дельта-инфекции до­стигает 20%.

В США и некоторых других странах к группам повышен­ного риска заражения гепатитом относятся гомосексуалисты, лица, ведущие беспорядочную половую жизнь, а также нарко­маны. Кроме того, в рекомендациях Центра контроля болез­ней США в такие группы выделяют медицинских работников, персонал и больных учреждений для умственно отсталых, больных, подвергавшихся гемодиализу, реципиентов опреде­ленных групп крови, некоторые этнические группы, заключен­ных в исправительных колониях, пребывающих в эндемиче­ских регионах.

В СССР гепатит В распространен неравномерно. На осно­вании примерной оценки можно заключить, что во всей стране имеется до 2 млн носителей HBsAg.В Европейской части СССР, Сибири и на Дальнем Востоке носительство HBsAgне превышает 0,5%, в республиках Средней Азии, а также в Молдавии оно достигает 4—6% и даже 9%. Частота дельта­инфекции при хроническом активном гепатите В достигает 40—60%. Первичный рак печени встречается относительно редко. Хотя официальная статистика свидетельствует, что ге­

патит В не превышает 10% от общего числа регистрируемых заболеваний, проведенные исследования позволяют оценить удельный вес его до 30% общего числа заболеваний вирус­ными гепатитами. Отметим для сравнения, что аналогичные оценочные данные по США составляют около 60%. В респуб­ликах Средней Азии довольно высока заболеваемость детей и весьма часто имеют место «естественные» заражения без «ин­струментальной» передачи и заражения препаратами крови. Вообще удельный вес последних в заражении гепатитом В невысок по стране в целом.

В экономически развитых странах основными методами профилактики гепатита В являются: обследование доноров на носительство HBsAgили, соответственно, собранных образцов крови, предупреждение «инструментальной» передачи и в пер­вую очередь использование шприцев и игл одноразового поль­зования и др. В регионах с высокой эпидемичностью, а также в группах повышенного риска целесообразна профилактиче­ская иммунизация. Соответствующие вакцины, приготовлен­ные либо из плазмы крови носителей HBsAg,либо с использо­ванием техники рекомбинантной ДНК, выпускаются в ряде стран, включая СССР.

Как уже упоминалось, вирионы гепаднавирусов имеют сфе­рическую форму и диаметр 42 нм. Вирусная ДНК ассоцииро­вана с вирионной полимеразой и белком. ДНК и белки за­ключены в капсид, образуя сердцевину вирионов. Сердцевина окружена двуслойной липидной оболочкой, в которую «вкрап­лены» HBsAgи белки pre-S-области (см. далее). Оболочка вирионов рыхлая и при взаимодействии с клеточной мембра­ной легко разрушается. В отличие от вирионов («частицы Дейна») надмолекулярные структуры («австралийский анти­ген») являются плотными образованиями, устойчивыми к внешним воздействиям: их удается разрушить лишь при обра­ботке сильными детергентами и последующей обработке про- назой. Эти различия между HBsAgв вирионах и частицами размером 22 нм зависят от прочности .внутри- и межмолеку­лярных дисульфидных связей [Зайдес В. М. и др., 1985] и от отсутствия в составе указанных частиц белка pre-S-области, необходимого для адсорбции вируса на чувствительных клет­ках. Именно поэтому «период полураспада» частиц размером 22 нм большой и накапливающийся в крови HBsAgпракти­чески не разрушается. Число частиц размером 22 нм может превышать в IO5—IO6раз число вирусных частиц, достигая огромных концентраций (IO9—101ib 1 мл крови).

Геном гепаднавирусов представляет собой двунитевую цир­кулярную ДНК с молекулярной массой около 2?106(рис. 48). ДНК имеет размер: от 3021 (вирус гепатита уток) до 3320∙ (вирус гепатита лесных сурков), 3311 (вирус гепатита земля-

Рис. 48. Структура генома вируса гепатита 5.

них белок), 3188 (вирус гепатита человека) [Kodama К. et al., 1985] пар нуклеотидов. Структура генома всех перечисленных вирусов примерно одинакова (рис. 49). Двунитевая ДНК ге­нома неполная: легкая нить отсутствует на ,протяжении 15— 45% генома. В двунитевой части генома к 5'-концу полной ■нити ковалентно присоединен белок, как и у полиовирусов, SV 40 или аденовирусов [Gerlich W., Robinson W., 1980; Yama- shida Т. et al., 1984]. При фенольной экстракции ДНК гепад- навирусов неинфекционна, но, клонированная

<< | >>
Источник: Жданов В.М.. Эволюция вирусов/АМН СССР. — M.: Медицина, 1990, 376 с. 1990

Еще по теме ГЛАВА 28. ГЕПАДНАВИРУСЫ:

  1. ГЛАВА 1. ПРИРОДА И ПРОИСХОЖДЕНИЕ ВИРУСОВ
  2. ГЛАВА 20. РЕТРОВИРУСЫ
  3. ГЛАВА 28. ГЕПАДНАВИРУСЫ
  4. ОГЛАВЛЕНИЕ
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -