<<
>>

ГЛАВ А 4. ПРИОНЫ

Трансмиссионные губкообразные поражения головного моз­га были обнаружены у овец и коз (скрепи), норок (энцефа­лопатия) и человека (куру, пресенильная деменция, болезнь Крейтцфельда — Якоба).

Сходные болезни позже были выяв­лены у находящихся в неволе оленей и лосей. Пониманием общности этой группы болезней мы обязаны D. Gajdusek (1984). Он определил их возбудителей как необычные (uncon­ventional)вирусы, к которым не формируется иммунитет, по­скольку у возбудителей не обнаружены «нехозяйские» анти­гены. Болезни эти частично взаимосвязаны. Так, энцефалопа­тия норож появляется после скармливания им субпродуктов, полученных от овец, пораженных скрепи, поэтому возбудитель рассматривается как субпопуляция возбудителя скрепи. Воз­можна связь между редкой болезнью Крейтцфельда.— Якоба и более часто встречающейся болезнью Альцгеймера [Sala­zar A. et al., 1983]. Возможна связь скрепи и болезни Крейтц­фельда — Якоба, поскольку последней часто болеют ливийские евреи, проживающие в Израиле, которые употребляют в пищу глаза и мозг овец. Возможна также связь этой болезни с куру, распространившейся в связи с ритуальным каннибализмом.

Природа возбудителя скрепи остается предметом продол­жающихся исследований. Если исходить из результатов опы­тов с нагреванием, обработкой формальдегидом, облучением и считать генетическим материалом нуклеиновую кислоту, то ее размер составит IO5. При этом основные свойства генетиче­ского материала— наследственность и изменчивость — сохра­няются. Вообще же по этим свойствам агенты имеют скорее белковую, нежели нуклеиновую природу. Кстати, возбудитель скрепи инактивируется более интенсивно УФ-лучами при их длине 235 нм (что типично для белков), а не при 254—260 нм (что типично для нуклеиновых кислот).

Попытки очистить возбудителя скрепи, адаптированного к мышам, позволили заключить, что он связан с мембранами. Дальнейшее усовершенствование методов очистки и исследо­ваний свойств очищенных препаратов показало, что возбуди­тель не содержит нуклеиновой кислоты, а ,представляет собой белок с молекулярной массой около 30 000.

Белок оказался весьма устойчивым к протеазам, однако после обработки до­

децилсульфатом натрия он становился чувствительным к ним. Отметим здесь же, что подобный феномен наблюдался при исследовании HBsAg — гидрофобного белка вируса гепати­та В, гликозилированного и имеющего обильные дисульфид­ные связи [Bolton D. et al., 1985]. Морфологически белок вы­глядит в виде фибрилл длиной 50—500 нм и толщиной 4—6 нм. На основе этих данных агент был определен термином прион — ,protein infectious particle [Prusiner S. et al., 1983]. Впрочем, эти данные оспариваются, и высказываются соображения о том, что возбудитель скрепи является обыкновенным мелким вирусом [Rohwer R., 1984]. При исследовании тканей, пора­женных скрепи, был выделен специфический для этой болезни белок г молекулярной массой 27 000—30 000 (,PrP 27—30). Белок, выделенный с помощью жестких процедур (кипячение в додецилсульфате натрия), не обладал инфекционными свой­ствами и имел уникальную последовательность из 17 амино­кислотных остатков на N-конце молекулы [Prusiner S. et al., 1984].

Суммируя полученные при изучении возбудителя скрепи данные, R. Carp и соавт. (1985) обращают внимание на сле­дующие факты. Инфекционность агента связана с белком, в частности с белком, имеющим молекулярную массу 27 000— ■30000, агент не является вироидом, с ним ассоциированы фи­ламентные структуры, существует генетический контроль его продукции. Рассматриваются три гипотезы: скрепи — прион, скрепи — вирион (регуляторная нуклеиновая кислота+«хозяй- ский» белок), скрепи — мелкий нитевидный вирус. К сожале­нию, ни одна из этих гипотез не соответствует имеющимся фактам.

Разработка методов очистки и концентрации агентов типа возбудителя скрепи позволила провести сравнение их имму­нологических свойств. По данным P. Bendheim и соавт. (1985), возбудители скрепи и болезни Крейтцфельда — Якоба не толь­ко имеют сходную молекулярную массу, но и обладают взаим­ным иммунологическим родством. Впрочем, более поздние ис­следования не подтвердили этих данных.

Существует несколько гипотез о механизме репродукции возбудителя скрепи. Согласно одной из них, самовоспроизво- .дящаяся структура содержит нуклеиновую кислоту. Эта гипо­теза уже 'была рассмотрена, и она противоречит фактам. Со­гласно второй, агент состоит из короткой нуклеиновой кисло­ты, которая реплицируется клеткой-хозяином в присутствии клеточного белка, необходимого для проявления инфекцион- ности. Эта гипотеза более логична, но, к сожалению, она так­же не подтверждена фактами. Еще одна гипотеза постулирует «обратную трансляцию» в механизме репродукции прионов, а еще одна — нематричный синтез белка прионов. Первая про-

Рис. 3. Репродукция гена приона (схема). В нормальной клетке ген приона блокирован репрессором, в зараженной клетке чужой прион встраивается в плазматическую мембрану, инактивирует репрессор и включает клеточный ген.

I — нормальная клетка; II — зараженная клетка; 1 — плазматическая мембрана; 2 — клеточный ген; 3, ! — внутриклеточные мембраны; 5 — заражающий прион; 6, 7 — вновь синтезированные прионы.

тиворечит основам молекулярной биологии, а третья обосно­вывает невероятное событие. Последняя гипотеза основана на допущении существования молчащего, прочно зарепрессиро- ванного гена, кодирующего белки приона. При попадании в клетку чужого приона он инактивирует репрессор и включает молчащий ген, который теперь начинает интенсивно работать, обеспечивая синтез своего приона [Кунин Е. В., Чумаков К- M., 1985] (рис. 3).

Детализируя эту гипотезу (аналогичная гипотеза была в свое время высказана и нами), Е. В.' Кунин и K- М. Чумаков считают, что чужой прион встраивается в цитоплазматическую мембрану и инактивирует репрессор в результате протеинки- назных реакций или путем прямого взаимодействия. Образо­вавшиеся молекулы собственного приона встраиваются во внутриклеточные мембраны и оказывают действие) аналогич­ное действию чужого приона. Таким образом, речь идет об активации гена собственным белком.

Что же касается измен­чивости, то она может быть обеспечена не только мутациями, но и наличием множественных аллелей данного гена, о чем свидетельствуют данные о генетическом контроле возбудите­лей скрепи и болезни Крейтцфельда — Якоба [Kingsbury D. et al., 1981]. Авторы также обсуждают возможные функции продукта гипотетического молчащего гена.

Серьезным доказательством в пользу этой гипотезы яви­лось получение комплементарной ДНК путем обратной транс­крипции мРНК для фибрилл (PrP)1полученной от мышей и хомяков [Locht С. et al., 1986]. Были осуществлены клониро-

ванне и секвенирование прионового гена. Предшественник приона имеет молекулярную маосу 27 000—30 000 и в его мо< лекуле содержится 254 аминокислотных остатка. При отщеп­лении лидерной последовательности образуется .зрелый белок,, содержащий 232 аминокислотных остатка. Существует выра­женная гомология между прионами хомяка, мыши, овцы и че­ловека [Robakis N. et al., 1986].

Таким образом, на примере возбудителей скрепи и сход­ных болезней мы можем наблюдать еще один вариант автоно­мии гена, поистине «взбесившийся ген», который сохраняется! подобно ретровирусам в составе клеточного генома. На клет­ку-хозяина он оказывает своего рода дистанционное действие- с помощью кодируемого этим геном белка, ненормально экс­прессируемого, но нормального для данной клеточной системы..

<< | >>
Источник: Жданов В.М.. Эволюция вирусов/АМН СССР. — M.: Медицина, 1990, 376 с. 1990

Еще по теме ГЛАВ А 4. ПРИОНЫ:

  1. Предисловие
  2. Центральная нервная система
  3. СОДЕРЖАНИЕ
  4. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙАНАТОМИИ ВУКРАИНЕ
  5. Глава 1. ВВЕДЕНИЕ
  6. Глава 27. ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ (Общееучение)
  7. Тканевые изменения при инфекциях
  8. Глава 28. ПРИОННЫЕИНФЕКЦИИ
  9. ЛЕЙШМАНИАЗ
  10. Прионоподобные домены и их роль в обратимой и необратимой агрегации белков
  11. Изучение амилоидогенеза in vitro: значение для разработки диагностики и терапии амилоидозов
  12. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ БОЛЕЗНЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
  13. ИНФЕКЦИОННЫЕ болезни
  14. Среда для клеток животных
  15. ГЛАВА 1. ПРИРОДА И ПРОИСХОЖДЕНИЕ ВИРУСОВ
  16. ГЛАВА 3. КЛАССИФИКАЦИЯ ВИРУСОВ
  17. ГЛАВ А 4. ПРИОНЫ
  18. ГЛАВА 6. ПЛАЗМИДЫ
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -